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D o s s i e r d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament 2004, XXV, 3 Publication bimestrielle juillet 2004, XXV, 3 Évaluation théra...

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Revue d’évaluation sur le médicament

2004, XXV, 3

Publication bimestrielle juillet 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Sepsis sévère et choc septique : données actuelles Place de la protéine C activée

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Sommaire Dossier du CNHIM

Sepsis sévère et choc septique : données actuelles Place de la protéine C

2004 Tome XXV, 3 Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament.

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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs-signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l’exploitation des données à leur disposition.

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Directeur de la Publication : J.F. Latour Rédaction

Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), I. Jolivet (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat (Besançon), B. Sarrut (Paris). Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (SaintGermain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Rythme de parution: 6 numéros par an N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : G 82049

: ESE 2, rue Emile Zola, 77450 Montry

IMPRESSION

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM)

Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11 Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 Mél : [email protected]

Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. Husson Secrétariat-Abonnement : H Yahia Conseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (Clermond Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme), B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb (Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R. Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan (Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlons en Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour (Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M. Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau (Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado (Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte (Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado (Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi (Besançon).

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1. Introduction

3

2.1. Définitions et classification : Définitions - Classifications

3

2.3. Conséquences viscérales du choc septique : Conséquences cardio-circulatoires - Conséquences pulmonaires - Conséquences hépatiques - Conséquences métaboliques - Conséquences surrénaliennes- Conséquences rénales - Conséquences cérébrales - Conséquences hématologiques

6

3.1. Épidémiologie

9 10

2. Physiopathologie du choc septique : approche à la thérapeutique

3

2.2. Libération des médiateurs : Les différents médiateurs - Conséquences

4

3. Incidence, étiologie et mortalité du choc septique

9

3.2. Étiologie : Germes responsables - Portes d’entrée - Infections nosocomiales 3.3. Mortalité, facteurs de risque et co-morbidités : Mortalité - Facteurs de risque - Co-morbidité

11

4.1. Éléments diagnostiques : Diagnostic durant la phase précoce - Diagnostic de l’état de choc - Diagnostic différentiel de l’état de choc - Examens paracliniques

13

4. Diagnostic et pronostic

13

4.2. Évolution et pronostic : Facteurs pronostiques - Scores de gravité

14

5.1. Les objectifs du traitement 5.2. Le traitement de l’infection : Recherche du site infecté - Antibiothérapie

15 15

5. Stratégie thérapeutique

15

5.3. Le traitement symptomatique du choc Remplissage vasculaire - Catécholamines - Corticoïdes Traitement de la coagulation et traitement immunomodulateurs - Protéine C - Protéine C activée

15

6.1. Généralités

6.3. Étude clinique : étude PROWESS

19 19 19

Annexes

26

6. Protéine C activée :

6.2. Mécanisme d’action de la protéine C activée dans le sepsis

7. Autres traitements étudiés

Résumés des derniers numéros parus Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1996 Bulletin d’abonnement Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique.

19

23

Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.

Choc septique

Évaluation thérapeutique

Sepsis sévère et choc septique : données actuelles Place de la protéine C activée Résumé Le sepsis est la réponse inflammatoire à l'infection et le choc septique en est l’expression la plus grave. Véritable urgence médicale, il se traduit par une défaillance circulatoire aiguë responsable de désordres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux. En présence de l’agent pathogène (endotoxines et exotoxines), il y a libération de nombreux médiateurs - cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1 bêta) et anti-inflammatoires qui jouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à la septicémie. Le choc septique se traduit par des troubles cardio-circulatoires (hypovolémie, modifications de la perméabilité capillaire, dysfonctions vasculaires et microvasculaires, chute des résistances périphériques et vasodilatation). Une atteinte pulmonaire de type SDRA, des troubles hépatiques, une insuffisance surrénalienne, une insuffisance rénale aiguë, une encéphalopathie et une CIVD sont également observés. Parmi les nombreuses bactéries pathogènes impliquées, les plus fréquemment retrouvées sont les bacilles à Gram négatif (présence de lipopolysaccharides au niveau de la paroi et capacité à libérer des endotoxines). Les virus, les champignons et les parasites peuvent aussi - mais beaucoup plus rarement - induire un choc septique. La recherche d'une porte d'entrée à l'infection et de facteurs de risque (pathologies sous-jacentes, radiothérapie, dispositifs médicaux implantables), est essentielle. Le diagnostic du choc septique repose sur l’anamnèse, l’examen clinique du patient et sur les résultats. Un diagnostic différentiel doit être effectué. De nombreux scores généralistes ont été développés, notamment l'”Acute Physiological Score Chronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indice de gravité simplifié (IGS). Le traitement du choc septique repose sur un traitement anti-infectieux probabiliste précoce et adapté. La recherche d'un foyer infectieux peut nécessiter un geste chirurgical et le traitement symptomatique des défaillances d’organes, en particulier la défaillance cardio-circulatoire (remplissage vasculaire, utilisation de catécholamines). La corticothérapie (hémisuccinate d’hydrocortisone) ne doit être envisagée que chez les patients présentant un choc septique dont la gravité et, notamment, la persistance d’une hypotension justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes d’agents vaso-actifs Récemment, il a été démontré que plusieurs inhibiteurs de la coagulation sont capables non seulement d’améliorer les troubles de la coagulation, mais aussi de diminuer l’inflammation et de réduire la mortalité de différents modèles d’infections sévères. Parmi ces substances ayant fait l’objet d’essais de phase III au cours du sepsis, dont l’antithrombine III et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor), la protéine C activée apparaît comme la thérapeutique la plus pertinente dans la protection de l’hôte contre la CIVD au cours du sepsis. Sur la base de l’essai PROWESS, l'EMEA a accordé en 2002 une autorisation de mise sur le marché à la protéine C activée ou drotrécogine alfa, dont le nom de spécialité en France est XIGRIS®, pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complément à une prise en charge conventionnelle optimale. Mots clés : agent pathogène, antithrombine III, catécholamine, corticothérapie, infection, choc septique, CIVD, cytokines, endotoxines, protéine C activée, score APACHE, sepsis, solutés de remplissage.

Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003.

Dossier du CNHIM 2004, XXIV, 3

Amgen, Pfizer

GlaxoSmithKline,

AstraZeneca, Aventis, Boehringer-Ingelheim, Sanofi-Synthélabo, Servier

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Choc septique

Daniel ANTIER1, Sébastien BAUER1, Jacqueline GRASSIN1, Annick LEGRAS2

et la participation du comité de rédaction

1. Service de Pharmacie, Hôpital Trousseau, CHU de Tours 2. Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bretonneau, CHU de Tours

Remerciements : Djillali Annane (Garches), Jean-Pierre Cardinaud (Bordeaux), François Fourrier (Lille), François Jardin (Boulogne Billancourt), Jean-Roger Le Gall (Paris), Corinne Tollier (Bicêtre)

1. Introduction

inflammatoire systémique et des dysfonctions d’organe qui y sont associées.

En bref Le sepsis est la réponse inflammatoire à l'infection et le choc septique en est l’expression la plus grave. Véritable urgence médicale, il se traduit par une défaillance circulatoire aiguë responsable de désordres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux.

2. Physiopathologie du choc septique : approche à la thérapeutique En bref Le choc septique est un sepsis sévère avec hypotension persistante pendant au moins 1 heure malgré l'expansion volémique, nécessitant la mise sous médicaments vaso-actifs. La défaillance cardio-circulatoire observée au cours du choc septique associe une hypovolémie absolue et une atteinte myocardique précoce et une vasodilatation périphérique avec maldistribution des débits sanguins régionaux.

Le sepsis peut être défini comme la réponse inflammatoire à l'infection et le choc septique comme son expression la plus grave.

Véritable urgence médicale, le choc septique est une défaillance circulatoire aiguë responsable de désordres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux en rapport avec une altération d'extraction de l'oxygène, secondaire à l'invasion massive de l'organisme par un agent infectieux. Son déclenchement peut être tributaire d'une virulence particulière de l'agent infectieux responsable et d'un mauvais fonctionnement des mécanismes de défense de l'hôte contre l'infection. Mais, bien souvent, l’infection elle-même est contrôlée et ce sont les conséquences de la réponse excessive de l’hôte qui explique la mortalité

2.1. Définitions et classification 2.1.1. Définitions

2.1.1.1. États de choc

Les états de choc sont classiquement classés en fonction du mécanisme hémodynamique initial : - diminution de la contractilité myocardique pour le choc cardiogénique, - diminution du remplissage cardiaque pour les chocs hypovolémiques et anaphylactiques, - ou association des deux mécanismes avec altération de la distribution tissulaire pour le choc septique.

En dépit des progrès réalisés, tant dans le domaine de l'antibiothérapie que de la prise en charge des dysfonctions et défaillances viscérales, le taux de mortalité du choc septique reste proche de 50 % chez l’adulte et de 15 % chez l’enfant . Ainsi, le sepsis est considéré comme la cause principale de décès dans les unités de soins intensifs non cardiologiques.

Le traitement est tout d’abord étiologique, mais aussi symptomatique, reposant sur le remplissage vasculaire et l’administration de catécholamines associés aux suppléances des dysfonctions d’organe (ventilation mécanique, hémodialyse), les corticoïdes, la prise en charge hémodynamique précoce et le contrôle de la glycémie.

Ces mécanismes sont volontiers associés entre eux dès que l'état de choc se prolonge (68). Ainsi, la distinction classiquement décrite entre choc cardiogénique et choc non cardiogénique (choc hypovolémique vrai et distributif) ne reflète pas une réalité, plus complexe, liée à l'intrication de plusieurs mécanismes physiopathologiques : cette complexité explique la difficulté des choix thérapeutiques en urgence.

Récemment, l’arsenal thérapeutique dédié à la prise en charge du choc septique s’est vu renforcé avec l’introduction de la protéine C activée dont la place reste à définir clairement. L’optimisation du traitement du choc septique nécessite sa reconnaissance et sa prise en charge précoce. Les caractéristiques cliniques du choc septique résultent de l’infection initiale, mais aussi de l’activation

2.1.1.2. Défaillance cardio-circulatoire

La défaillance cardio-circulatoire observée au cours du choc septique associe : - une hypovolémie absolue, altérant les conditions de charge ventriculaire, 3

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Sepsis sévère et choc septique : données actuelles Place de la protéine C activée

Choc septique - une atteinte myocardique précoce et une vasodilatation périphérique avec maldistribution des débits sanguins régionaux entraînant une diminution de la perfusion tissulaire et une altération de la micro-circulation. Tous ces phénomènes perturbent l'adéquation entre demande et apports locaux d'oxygène.

* le syndrome septique sévère ou sepsis sévère associé à au moins une dysfonction d'organe et éventuellement une hypotension ; les défaillances d’organe sont qualifiées comme suit : - défaillance cardio-vasculaire : hypotension artérielle systolique < 90 mmHg durant 30 minutes et nécessitant une expansion volémique et éventuellement l'administration de médicaments vaso-actifs sans autre cause apparente que le sepsis ou une acidose lactique inexpliquée par ailleurs ; - défaillance respiratoire avec ventilation mécanique ou PaO2/FiO2 < 250 mmHg ; - défaillance neurologique avec encéphalopathie inexpliquée par ailleurs et score de Glasgow < 13 sans sédation ; - défaillance rénale caractérisée par une diurèse < 0,5 ml/kg /heure ou une créatininémie > 170 µmol/l ; - défaillance hépatique avec bilirubine > 50 µmol/l ou taux de prothrombine < 50 % ; - défaillance hématologique avec un nombre de plaquettes < 50000 éléments / mm3.

Évaluation thérapeutique

2.1.1.3. Concept d'état infectieux grave

Le concept d'état infectieux grave est ancien et a été largement utilisé depuis des années par les réanimateurs pour définir l'association d'un syndrome infectieux à des signes de souffrance viscérale.

Des scores de gravité de plus en plus complets et sophistiqués ont permis de mieux évaluer les modifications physiologiques et les dysfonctions d'organes associées (“Simplified Acute Physiological Score” ou SAPS, puis “Logistic Organ Dysfunction” ou LOD, et “Sequential Organ Failure Assessment” ou SOFA) permettant de mieux apprécier le pronostic des patients. 2.1.1.4. Modèle PIRO

Un modèle “Predisposing conditions Infection Response Organ dysfunction” ou PIRO permet de définir le choc septique ; il associe : - les facteurs prédisposants et les co-morbidités, - la nature de la maladie sous-jacente, - les caractéristiques de la réponse de l’hôte, - les dysfonctions d’organe, permettrait de mieux préciser la gravité et le pronostic des patients (ICM 03).

* le choc septique : sepsis sévère avec hypotension persistante pendant au moins 1 heure malgré l'expansion volémique nécessitant la mise sous médicaments vaso-actifs.

2.2. Libération des médiateurs

En bref En présence de l’agent pathogène (endotoxines et exotoxines) , il y a libération de nombreux médiateurs - cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1 bêta) et anti-inflammatoires qui jouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à la septicémie. Les substances anti-inflammatoires impliquées dans le choc altèrent les fonctions immunitaires, ce qui engendre une période d’immunodépression après le choc septique initial. Il y a production de NO qui va exercer un effet vasodilatateur. Ces médiateurs induisent des effets de type vasoplégie, coagulation intra-vasculaire disséminée et hypertension artérielle pulmonaire.

2.1.2. Classifications

2.1.2.1. Syndrome de réponse inflammatoire systémique

L'American College of Chest Physicians (ACCP) en 1992 (3) a proposé de classer les troubles secondaires à la réponse inflammatoire à une infection selon plusieurs catégories, à partir du syndrome de réponse inflammatoire systémique ou SIRS. Le SIRS est caractérisé par l'association d'au moins 2 des 4 critères suivants : - une température corporelle supérieure à 38°C ou inférieure à 36°C, - une fréquence respiratoire supérieure à 20 cycles/minute ou une PaCO2 inférieure à 32 mmHg, - une fréquence cardiaque supérieure à 90 battements/minute, - un nombre de globules blancs ≥ 12 000 éléments/mm3 ou ≤ 4000 éléments/mm3 ou > de 10 % de cellules immatures. Le SIRS correspond à la réponse inflammatoire à une agression sévère (infection mais aussi traumatisme, ischémie, brûlures, choc). La Society of Critical Care Medicine (SCCM) a repris cette classification en 2003 en y ajoutant des signes cliniques (69)

Cf Annexe 1

2.2.1. Les différents médiateurs

Le sepsis sévère se définit par des critères cliniques et biologiques qui sont la conséquence de la réponse inflammatoire de l'organisme en présence d'un agent pathogène (82). La diffusion massive dans l'organisme de l'agent infectieux et notamment d’éléments bactériens structuraux - endotoxines, acide téichoïque, lipopolysaccharides (LPS) et exotoxines -, entraîne un enchaînement de réactions responsable de l'activation du complément (C3a et C5a) et de la stimulation de nombreux éléments cellulaires (monocytes macrophages, cellules endothéliales, neutrophiles).

2.1.2.2. Classification

Par ordre de sévérité dans la réponse inflammatoire, il peut être distingué :

Ainsi, les polynucléaires activés vont libérer de nombreux intermédiaires - tumor necrosis-factor alpha (TNF), interleukines, prostaglandines, leucotriènes, radicaux libres, histamine, PAF -, de même que les plaquettes - prostaglandines, histamine, PAF (Platelet Activating Factor).

* le syndrome septique peu sévère ou sepsis : il s’agit d’une infection associée à au moins 2 critères de SIRS, sans dysfonction d'organe ;

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

4

Ces médiateurs induisent des effets de type vasoplégie, coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et hypertension artérielle pulmonaire. Par ailleurs, ils augmentent la perméabilité capillaire (46).

- son effet procoagulant induit après interaction avec un récepteur spécifique des cellules endothéliales (83), qui entraîne une expression du FT (facteur tissulaire) (12, 28) et par la répression du système protéine ; - son activité pro-inflammatoire relative à son effet stimulateur du relargage d’IL-6 et d’IL-8 ainsi que d’autres médiateurs dont le thromboxane, les leucotriènes dont les leucotriènes B4 et C4 ou le PAF.

2.2.2. Conséquences

Il est observé une perte de la sensibilité vasculaire à la stimulation adrénergique ainsi que des anomalies de la répartition du débit sanguin et de l’apport d’oxygène au niveau microcirculatoire. A l’interface des phénomènes circulatoires et tissulaires, les cellules endothéliales adoptent un phénotype inflammatoire caractérisé notamment par une expression accrue des molécules d’adhésion et de l’activité procoagulante, avec une perte de leur fonction régulatrice du tonus microvasculaire (8).

— IL-1 bêta L'IL-1 bêta a des effets similaires au TNF-alpha. Son blocage par un antagoniste du récepteur à l'IL-1 bêta entraîne une amélioration du pronostic dans des modèles de choc septique chez l'animal (40). — Autres cytokines pro-inflammatoires D'autres cytokines pro-inflammatoires ont été étudiées dans le choc septique, comme l'IL-6 ou l'IL-8 dont la sécrétion est largement dépendante du TNFalpha et de l'IL-1 bêta.

2.2.2.1. Intervention des cytokines en réponse aux endotoxines

Les travaux effectués sur le choc septique reprennent quasiment tous le modèle de l'endotoxine ou lipopolysaccharidique (LPS) qui est une partie de la paroi des bactéries à Gram négatif. D'autres produits bactériens peuvent également déclencher la même cascade immuno-inflammatoire. Les médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoires sont produits à des concentrations élevées (48, 97).

* Rôles des substances anti-inflammatoires

Des substances anti-inflammatoires sont relarguées durant le choc septique pour moduler la réponse inflammatoire. Les corticoïdes endogènes et les catécholamines sont élevés et ont une importante activité anti-inflammatoire.

L’IL-10 (formes solubles du récepteur du TNF), l’IL-4, la PGE, le récepteur soluble du TNF et l’antagoniste du récepteur à l’IL-1 font aussi parties des médiateurs anti-inflammatoires relargués. Leur administration pourrait améliorer le pronostic (90).

* Rôles de l’endotoxine

Les toxines de nature lipopolysaccharidique liées à la paroi des bactéries à Gram négatif sont libérées lors de leur lyse. Les chaînes latérales sont des sucres de nature et de séquence propres à la bactérie (ce sont les antigènes O). Elles sont fixées à un noyau central (le noyau ou "core"). Le lipide A est le support de la toxicité de la molécule. Ce dernier ne peut se détacher de la bactérie qu'au moment de la lyse (d'où le terme d'endotoxine). Son action essentielle est l'activation du macrophage qui libère l'ensemble des cytokines de l'inflammation, soit le TNF et les interleukines IL-1 et IL-6 dont la libération excessive est à l'origine d'une réaction inflammatoire généralisée, évoluant vers un syndrome de défaillance multiviscérale. En effet, la portion lipidique, en se fixant à des récepteurs, active les macrophages qui libèrent un ensemble de cytokines dont le TNF et l'IL-1 (16).

* Conclusion

Les médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoires jouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à la septicémie. 2.2.2.2. Altérations immunitaires

Les altérations immunitaires au cours du choc septique évoluent en deux phases (62, 81).

La première phase, pro-inflammatoire, est suivie d’une dépression immunitaire nommée CARS (Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome). Le CARS est caractérisé par : - une altération des fonctions cellulaires, - une diminution d’expression de l’antigène HLA-DR, qui peut être considérée comme un marqueur du statut immunitaire (62), - une apoptose des cellules de défense telles que les lymphocytes (1). La persistance de cette dépression a été associée à une augmentation du risque d’infection nosocomiale et une augmentation du taux de mortalité.

* Rôles des cytokines pro-inflammatoires

Les cytokines pro-inflammatoires, les plus clairement impliquées dans les manifestations systémiques du sepsis, sont le TNF-alpha et l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta). — TNF-alpha Le TNF-alpha intervient en : - stimulant la prolifération cellulaire, - recrutant et activant les cellules de l'inflammation (neutrophiles, macrophages, lymphocytes), - stimulant la sécrétion d'autres cytokines par les cellules de l'inflammation.

Les substances anti-inflammatoires impiquées dans le choc altèrent les fonctions immunitaires, ce qui engendre une période d’immunodépression après le choc septique initial (97).

Le niveau d'augmentation du TNF-alpha est corrélé avec la mortalité des patients en choc septique (29).

2.2.2.3. Le monoxyde d’azote

La production de monoxyde d’azote (NO) par les NO synthétases peut être stimulée par expression de la NO-synthétase inductible dans des sites précis tels que l’épithélium respiratoire ou le myocarde, sous l’influence de stimuli très variés :

L'administration d'anticorps anti-TNF chez l'animal préviendrait les manifestations systémiques après injection d'endotoxine (LPS). Le TNF alpha entraîne in vivo des modifications de l’hémostase grâce à :

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Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Choc septique

Choc septique

Évaluation thérapeutique

- de nombreux produits bactériens (par exemple LPS ou acide lipotéichoïque des bactéries à Gram positif), - plusieurs cytokines pro-inflammatoires (TNF alpha ; interleukine-1), - l’interféron gamma, et les radicaux libres dérivés de l’oxygène.

* Phase hyperkinétique

Une phase hyperkinétique ou « choc chaud » est décrit, correspondant à l’augmentation des besoins en O2, de l’altération de l’extraction tissulaire d’O2, de la vasodilatation artérielle musculaire et de l’hypovolémie à la fois relative et absolue. A ce stade, l’état hémodynamique est marqué par l’effondrement des résistances périphériques, la baisse des pressions de remplissage du ventricule gauche mais avec débit cardiaque élevé.

L’effet direct le plus connu du NO est l’activation de la guanylate cyclase soluble, qui provoque une relaxation du muscle lisse vasculaire, ainsi qu’une inhibition de l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion des leucocytes à l’endothélium vasculaire.

* Phase hypokinétique

Faisant suite à cette phase, une phase hypokinétique ou « choc froid » a été décrite (insuffisance cardiaque avec résistances périphériques et pressions de remplissage élevées, effondrement du débit cardiaque) avec conséquences de l’ischémie sur le cerveau, le cœur, le rein, le poumon, le foie et le tube digestif. Une puissante réaction adrénergique en serait à l’origine. Cette notion est aujourd’hui abandonnée.

Des données récentes suggèrent que la production de NO augmenterait au cours du sepsis et que le NO serait un médiateur majeur de la vasodilatation et de l’hypotension survenant au cours du choc septique (6).

2.3. Conséquences viscérales du choc septique

2.3.1.2. Dysfonctions vasculaires et microvasculaires

Annexes

La régulation cardiaque et vasculaire par le système sympathique est altérée au cours du choc septique chez l'homme.

En bref

Le choc septique se traduit par des troubles cardiocirculatoires (hypovolémie, modifications de la perméabilité capillaire, dysfonctions vasculaires et microvasculaires, chute des résistances périphériques et vasodilatation). Une atteinte pulmonaire de type SDRA, des troubles hépatiques, une insuffisance surrénalienne, une insuffisance rénale aiguë, une encéphalopathie et une CIVD sont également observées.

* Chute des résistances périphériques et vasodilatation

— Rôle des catécholamines La sécrétion de noradrénaline va induire une vasoconstriction par stimulation des récepteurs alpha, tout spécialement au niveau rénal, hépatosplanchnique et cutané. A l’opposé, la sécrétion d’adrénaline va se traduire par une vasodilatation des vaisseaux musculaires et coronaires porteurs par stimulation des récepteurs bêta-2.

2.3.1. Conséquences cardio-circulatoires

— Rôle du NO L'hypotension artérielle et l'hyporéactivité vasculaire paraissent essentiellement médiées par la voie de la L-arginine et liées à l'augmentation de la production du monoxyde d'azote (NO) au niveau du muscle lisse vasculaire sous l'action d'une NO-synthétase inductible (27, 57, 80).

2.3.1.1. Mécanismes cardiovasculaires du choc septique

La diminution des résistances artérielles systémiques survient précocement, suivie d'une augmentation du débit cardiaque et de la fréquence cardiaque si l'hypovolémie est corrigée. En cas de non-élévation du débit cardiaque, une chute de la tension artérielle est observée, en rapport avec une hypovolémie persistante ou une défaillance cardiaque.

Le NO produit va exercer un effet vasodilatateur maintenant une perfusion des reins, de la rate et du foie (30).

* Hypovolémie Le choc septique est décrit comme un état hyperdynamique où un débit cardiaque élevé s’associe à une diminution des résistances vasculaires. Parmi les facteurs impliqués dans le développement de l’hypovolémie du choc septique, certains conduisent à une contraction du volume intravasculaire (hypovolémie vraie) alors que d’autres entraînent une expansion du contenant sous l’effet d’une vasoplégie et d’une séquestration périphérique (hypovolémie relative). En effet, l'hypovolémie, constante dès le début du choc septique, est à mettre en rapport avec la séquestration et la fuite plasmatique (30).

— Rôle de l’endotoxine Le rôle direct de l'endotoxine dans la production de NO n'est pas exclu ; mais il a été démontré, sur tissu aortique en culture, que l'endotoxine entraînait la production de cytokines principalement de TNF alpha, mais aussi d'IL-1, d'IL-6.

— Conclusion L’addition de ces actions va globalement induire une chute des résistances périphériques, la vasodilatation s'accentuant notamment en cas d'évolution défavorable. La baisse des résistances vasculaires systémiques a été associée à l'ouverture de shunts artérioveineux qui pourraient exister dans certains territoires, au contact d'un foyer infectieux péritonéal ou d'une infection localisée.

* Modifications de la perméabilité capillaire

Des modifications de la perméabilité capillaire aboutissent à une augmentation du flux liquidien et protidique du secteur vasculaire au secteur interstitiel. Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

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Choc septique La défaillance vasculaire ne se limite pas à une anomalie de la réponse aux substances pharmacologiques, mais elle se traduit aussi sur un plan fonctionnel par des anomalies de : - l'expression et de la régulation des molécules d'adhésion des polynucléaires neutrophiles (8), - la production de dérivés de l'acide arachidonique en particulier la prostacycline et la prostaglandine E2, - la production de substances vasoconstrictives (endothéline, thromboxane A2, angiotensine II), - l'équilibre pro- et anticoagulant (51).

La dysfonction systolique du ventricule gauche a récemment été imputée à la conjonction des effets du TNF-alpha et de l'IL-1 bêta (64). Ces cytokines pourraient diminuer la contractilité cardiaque par une augmentation de la production de NO. La dysfonction myocardique - dont l’incidence a été évaluée à 30 % environ (54, 55) - intervient dans la prise en charge hémodynamique des patients et elle semble influencer nettement le pronostic.

* Physiopathologie microcirculatoire

Au cours du sepsis, les anomalies les plus importantes surviennent au niveau de la microcirculation c'està-dire au niveau des vaisseaux de moins de 150 µm de diamètre (51). Ces anomalies modifient la régulation des débits régionaux et la perfusion des organes.

2.3.2. Conséquences pulmonaires

L'atteinte pulmonaire de type SDRA dans les formes les plus sévères est rapportée dans environ 40 % des cas. Quelques heures après l'agression initiale, il y a une nécrose des cellules épithéliales alvéolaires laissant l'interstitium en communication directe avec l'espace alvéolaire. Il y a donc formation d'un exsudat dans l'espace alvéolaire qui constitue un oedème pulmonaire de type lésionnel. Si l'agression disparaît, il se produit une phase de réparation avec formation d'un infiltrat mononucléé. Un rétablissement structurel et fonctionnel est observé chez la plupart des patients. Dans les autres cas, il se constitue une fibrose pulmonaire secondaire inconstamment réversible. Les dommages alvéolaires diffus sont responsables de l’hypoxie.

L'augmentation de la perméabilité microvasculaire à l'albumine touche à la fois la circulation pulmonaire et systémique, mais n'est pas identique dans tous les territoires étudiés (32). L'augmentation de la perméabilité est notée environ 6 heures après l'agression et est maximale après 12 à 24 heures. Au niveau de la peau et des muscles, l'endotoxine induit aussi une augmentation de la perméabilité, indépendamment de la pression hydrostatique ou colloïde, témoignant d'anomalies de la membrane cellulaire (85). * Physiopathologie de la dysfonction myocardique

Quand la réponse inflammatoire est particulièrement intense, les manifestations cardiovasculaires dominent le tableau clinique.

2.3.3. Conséquences hépatiques

L’atteinte hépatique est une dysfonction secondaire de pronostic défavorable. Elle concerne les fonctions immunitaires et d’épuration du foie.

L’atteinte cardiaque avec altération de la contractilité cardiaque est très précoce, masquée par l’augmentation de la fréquence cardiaque et/ou la diminution de la post-charge du ventricule gauche. De même il existe une altération de la fonction ventriculaire droite (diminution de la fraction d’éjection).

Deux stades décrivent la dysfonction hépatique : - une phase primaire au cours de laquelle l'hypoperfusion microvasculaire hépatique est responsable d'une ischémie hépatique aiguë ; ce phénomène est réversible en l'absence de pathologie hépatique préexistante si le choc disparaît ; - une phase secondaire, avec apparition de lésions endothéliales et parenchymateuses, phase pouvant se développer même si l'infection semble maîtrisée, l'endotoxine et les médiateurs inflammatoires ont une responsabilité dans l’expression de cette seconde phase.

Le choc se caractérise par une distribution inappropriée du débit cardiaque qui aboutit à une inadéquation entre la consommation et les besoins en oxygène, source de défaillance multiviscérale. La première modification hémodynamique est une vasodilatation, suivie d'une augmentation du débit cardiaque si l'hypovolémie est corrigée. Lorsque le patient est incapable d'augmenter proportionnellement son débit cardiaque, la pression artérielle chute, conduisant à la constitution d'un état de choc. Ceci peut être le fait soit d'une hypovolémie persistante, soit d'une vasodilatation intense, soit d'une défaillance cardiaque, facteurs le plus souvent associés (30).

La fonction hépatique demeure un élément pronostique important au cours du sepsis. Au cours du sepsis, il y a inhibition de la synthèse hépatique de la protéine C et de l’antithrombine (31).

L’existence d’une atteinte myocardique aiguë précoce au cours du choc est désormais établie expérimentalement (85) et en clinique chez l'homme (54). Cette altération myocardique touche les deux ventricules. La perturbation concerne : - la fonction systolique avec une diminution de la fraction d'éjection bi-ventriculaire ; ce phénomène est à mettre en rapport avec la capacité des cytokines (TNF, interleukine, particulièrement l’IL-6) à diminuer directement la contractilité des myocytes cardiaques (100),

2.3.4. Conséquences métaboliques

L'ensemble des perturbations décrites auparavant est responsable d'une altération de l'extraction périphérique de l'oxygène et crée une dépendance anormale périphérique entre consommation et transport d'oxygène assez caractéristique du choc septique.

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Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

- la fonction diastolique avec une augmentation fréquente de la compliance par le NO et pouvant conduire à une dilatation ventriculaire modérée, accompagnée de pressions de remplissage ventriculaire basses, voire effondrées (85).

Évaluation thérapeutique

Choc septique

2.3.8. Conséquences hématologiques et perturbations de l’hémostase au cours du choc septique

Ainsi, alors que la consommation d'oxygène est élevée, les capacités d'extraction sont limitées, comme en témoigne une différence artérioveineuse en oxygène basse, et l'oxygénation tissulaire compromise. Par voie de fait, l’acidose lactique traduit alors un métabolisme anaérobie en relation avec une délivrance en oxygène trop faible dans certains territoires. Par ailleurs, la fièvre est un déterminant essentiel de l'élévation de la demande métabolique.

2.3.8.1. Sepsis et coagulation

La relation entre la coagulation et l'inflammation est mise en lumière au cours du sepsis. L'activation des médiateurs de l'inflammation semble responsable d'un état procoagulant et antifibrinolytique (56) à l’origine de la formation de micro-thrombi au sein de la microcirculation (7) et finalement de la défaillance d'organe (98). Un lien a été établi entre le niveau d'activation de la coagulation et la gravité de l'état clinique (42). L'endothélium vasculaire est connu pour jouer un rôle pivot dans cette activation, notamment par la sécrétion du facteur tissulaire qui active la voie extrinsèque de la coagulation. Ce phénomène est luimême stimulé par les cytokines pro-inflammatoires et par les lésions endothéliales secondaires à l'activité procoagulante retrouvée à la surface de l'endothélium.

Une augmentation de la concentration du cortisol, du glucagon et de l'hormone de croissance est observée, proportionnellement à la gravité du sepsis. La sécrétion d'adrénaline augmente la glycémie, la glycogénolyse et inhibe la sécrétion d'insuline. Elle augmente aussi la synthèse du glucagon. La défaillance multiviscérale induit une diminution de la production de glucose endogène et l'hypoglycémie mesurée à ce stade constitue un signe de la gravité du sepsis.

2.3.5. Conséquences surrénaliennes

2.3.8.2. Coagulation intravasculaire disséminée

Le choc septique peut générer une insuffisance surrénalienne . Son incidence est très variable (6 à 75 %) en fonction des seuils utilisés. L’incapacité à produire du cortisol en réponse à l’ACTH serait un critère de gravité, particulièrement chez les patients ayant une cortisolémie de base déjà très élevée (20).

Les troubles de l’hémostase dans les états septiques sont très fortement liés à l’état inflammatoire systémique (34). Au cours du choc septique, ces troubles consistent en une hypofibrinolyse mais aussi et surtout en une hyperactivation de la coagulation et une défaillance des systèmes régulateurs de la coagulation. Ces deux éléments provoquent la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et conduisent à des dépôts de fibrine et à la formation de micro-thrombi (70). Par ailleurs, l’hypofibrinolyse va permettre la persistance des micro-caillots, induisant à la fois hypoperfusion et hypoxie, troubles suspectés dans la défaillance multiviscérale.

2.3.6. Conséquences rénales

Il a été montré que les résistances vasculaires rénales ne sont pas corrélées aux résistances systémiques, ce qui tend à prouver que la vasodilatation périphérique caractéristique du choc septique ne s'exerce pas au niveau de la circulation rénale.

2.3.8.3. Sepsis et protéine C

La protéine C est une protéine vitamine K dépendante synthétisée par le foie et transformée en protéine C activée (PCA) à la surface de l’endothélium par un complexe thrombomoduline-thrombine.

De fait, la vasoconstriction prédomine au niveau de certains organes tels que le rein, à l’inverse des muscles squelettiques où une vasodilatation est observée. L'hypotension et les troubles de la microcirculation vont générer une hypoperfusion responsable d’une insuffisance rénale aiguë.

Dans le sepsis, la baisse de la protéine C (40, 42, 78) chez des sujets ayant une CIVD est un facteur de pronostic défavorable, étroitement lié à l’indice de gravité des malades lors de leur admission en réanimation.

2.3.7. Conséquences cérébrales

Les conséquences cérébrales sont souvent précoces et en rapport avec l’hypoxie, l’accumulation de faux neurotransmetteurs toxiques, l’acidose et l’œdème. Elles se traduisent le plus souvent par une encéphalopathie (troubles de conscience, agitation).

* Baisse précoce de la concentration de protéine C circulante La baisse précoce de la concentration de protéine C circulante (78) est due à sa consommation et à la réduction de sa synthèse hépatique.

Toutefois, l'autorégulation du débit sanguin cérébral serait conservée chez des patients septiques lors d'une élévation de la pression artérielle moyenne de plus de 20 mmHg ou d'une élévation de la PaCO2 de 3 à 7 kPa (74).

A cette diminution de l’activation de la protéine C s’ajoute une diminution de synthèse de la protéine S par le foie sous la dépendance de la vitamine K sous l’effet du TNF alpha et une augmentation de la C4b-binding protein, protéine de la phase aiguë de l’inflammation qui, en formant un complexe avec une partie de la protéine S libre, rend celle-ci inapte à transporter la PCA sur le thrombus en formation (36).

Sa non activation découle d’une baisse de l’expression de son récepteur endothélial (35) et d’une protéolyse à la surface des cellules endothéliales par l’élastase leucocytaire libérée en grande quantité dans le sepsis.

Chez les patients septiques, le débit sanguin cérébral a été mesuré plus bas que chez les sujets témoins . Ces anomalies de la perfusion cérébrale pourraient en partie rendre compte de la fréquence (70 % des malades avec choc) et de la gravité de l'encéphalopathie en contexte septique (33, 102).

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

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Choc septique La coagulation activée va entre autre consommer la protéine C, la protéine S et l'anti-thrombine (36, 41). Or, dans le choc septique, la production hépatique de ces protéines est ralentie (36). L'expression du tPA (tissue plasminogen activator) est réduite en raison des lésions endothéliales, qui inhibent la libération des activateurs du plasminogène. L'augmentation progressive et durable des taux plasmatiques de PAI-1 (facteur antifibrinolytique inhibiteur du tPA) bloque la fibrinolyse au moment crucial où le processus de coagulation est pleinement activé.

Enfin, l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales et sur les polynucléaires neutrophiles (PNN) est augmentée en réponse aux médiateurs inflammatoires relargués durant le choc septique. En effet, il a été observé une augmentation des intégrines CD 11 / CD 18 sur les PNN, ainsi qu’une augmentation de leurs structures complémentaires sur les cellules endothéliales (molécules d’adhésion intercellulaire ICAM-1 et ICAM-2) au cours du choc septique.

Cette dépression majeure du système entraîne un défaut de régulation de la génération de thrombine et une hypofibrinolyse. Le déséquilibre des systèmes fibrinolytique et antifibrinolytique s'aggrave encore à mesure que l'inflammation et l'état procoagulant s'intensifient (66). Des dosages précoces de la protéine C permettraient dès le stade initial d’état fébrile de préciser l’évolution des malades (78).

2.3.8.6. Conclusion

Il se crée dans les sepsis sévères un cercle vicieux avec une amplification de la génération de thrombine et de cytokines favorisant le développement à la fois de la CIVD et du syndrome inflammatoire. Les dépôts de fibrine dans la microcirculation provoquent une hypoxie, qui constitue elle-même un stimulus pour la production de cytokines pro-inflammatoires (44).

* A un stade plus avancé, il y a une diminution de l’activation de la protéine C à la surface des cellules endothéliales (39) favorisant une augmentation de la génération de thrombine et une diminution de la fibrinolyse. La thrombine produite active les plaquettes et les cellules endothéliales, et transforme le fibrinogène en fibrine qui sera stabilisée par le facteur XIIIa. Par un mécanisme de feed-back, la thrombine active les facteurs V, VIII et XI (36, 79), créant ainsi des boucles d’amplification de la génération de thrombine. La thrombine, dans le complexe thrombomodulinethrombine, active la protéine C et un inhibiteur de la fibrinolyse : l’inhibiteur de fibrinolyse activé par la thrombine (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor ou TAFI), lequel protège le caillot de la fibrinolyse (84). Remarque : en marge de l’activation de la coagulation dans le sepsis sévère, un déficit du système régulant anticoagulant qui se traduit par une baisse de la protéine C circulante a été rapporté (35).

3. Incidence, étiologie et mortalité du choc septique 3.1. Épidémiologie

En bref L’incidence du choc septique en unités de soins intensifs (USI) est de 61 à 87 pour 1 000 admissions selon les études. Il existe des facteurs favorisants (âge, sexe masculin, immuno-dépression et une hépatopathie chronique). Une étiologie infectieuse - d'origine nosocomiale dans la moitié des cas - est presque toujours retrouvée. Plusieurs auteurs ont mesuré l’incidence, les facteurs de risque et les suites cliniques du sepsis sévère et du choc septique en unités de soins intensifs (USI) au cours d’études prospectives. Les données collectées révèlent une incidence oscillant entre 61 (93) et 87 pour 1 000 admissions (23).

2.3.8.4. Coagulopathie microvasculaire

Le déséquilibre marqué des activités coagulante et fibrinolytique aboutit à la coagulopathie microvasculaire observée dans le sepsis sévère, ainsi qu'à un processus inflammatoire persistant évoluant vers une insuffisance organique (66).

— Une étude épidémiologique italienne prospective multicentrique (93), menée dans 99 USI en Italie en 1994, a déterminé, à partir de la classification ACCP/SCCM (SIRS, sepsis, sepsis sévère et choc septique) la prévalence, l’incidence et l’évolution clinique de 1 101 patients. Les résultats de cette étude ont montré : 52 % de SIRS et respectivement 4,5 %, 2,1 % et 3 % de sepsis, sepsis sévères et chocs septiques.

Au cours de la coagulopathie microvasculaire, la surproduction de cytokines pro-inflammatoires va accroître l'expression du Facteur Tissulaire (FT) dans les monocytes et les neutrophiles, renforçant ainsi l'état de pro-coagulation et la formation des caillots (66). Cet événement participe à l’aggravation des lésions endothéliales. 2.3.8.5. Rôle de l’endothélium

L’endothélium, tout particulièrement dans la micro circulation (50), est un organe clé du sepsis, très impliqué dans les processus inflammatoires et de coagulation. A ce niveau, dans les sepsis sévères et sous l’action notamment des endotoxines et des cytokines (72), les cellules endothéliales sont activées de façon plus ou moins intense en fonction de l’importance des stimuli, de leur durée, du type de vaisseau atteint. Cette activation a pour conséquences :

— Une autre étude (2) a permis de quantifier l’incidence des infections et les suites cliniques de patients hospitalisés en USI. Les résultats de cette étude prospective ont concerné les 14 364 patients admis dans 28 USI de 8 pays participants, entre mai 1997 et mai 1998.

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Évaluation thérapeutique

- la perte de la capacité antithrombotique de l’endothélium avec expression de FT, médiateur clé entre le système inflammatoire et la coagulation (16) ; - la production de PAF, de cytokines et de chémokines (72, 75).

Choc septique

Évaluation thérapeutique

Un total de 3034 épisodes infectieux a été enregistré à l’admission. A l’issu de 24 heures d’hospitalisation, 1 581 épisodes infectieux ont été comptabilisés parmi lesquels 713 patients, soit 45 % appartiennent à la population infectée à l’admission. Environ 28 % des infections ont été associées à un sepsis, 24 % avec un sepsis sévère et 30 % avec un choc septique.

* Bacilles à Gram négatif

Parmi les nombreuses bactéries pathogènes impliquées, les plus fréquemment retrouvées sont les bacilles à Gram négatif : - Escherichia coli, - Klebsiella, Enterobacter, - Proteus, - Pseudomonas aeruginosa, associé à un taux de mortalité très élevé, - Bacteroides fragilis, qui est la cause la plus fréquente de septicémie anaérobie.

— Une étude française, menée en 1993 (23), a pris en compte 11 828 admissions dans 170 USI. Les cas de sepsis sévère représentaient 9 % des admissions, 6,3 % avec confirmation bactériologique. La survenue augmentait avec l'âge, le sexe masculin, une admission en urgence, une pathologie associée de pronostic défavorable à court (< 1 an) ou à moyen (< 5 ans) terme, une immuno-dépression et une hépatopathie chronique. Une étiologie infectieuse était documentée dans 94 % des cas. L’infection était d'origine nosocomiale dans la moitié des cas (52 %), que l'infection soit acquise hors ou dans les réanimations, et principalement secondaire à une infection respiratoire (41 %) ou abdominale (32 %). Cette étude différenciait à la fois les facteurs de risque de mortalité précoce (avant trois jours) comme la gravité du patient à l'entrée en réanimation, le nombre de défaillances d'organes, la présence d'un choc septique et les facteurs de risque de mortalité tardifs (appliqués aux patients ayant survécu au-delà de 3 jours) comme la catégorie d'admission, la sévérité des maladies associées, l'insuffisance hépatique chronique, l'hypothermie.

La raison en est la présence de lipopolysaccharides au niveau de la paroi des bacilles à Gram négatif et leur capacité à libérer des endotoxines. * Cocci à Gram positif

Certains cocci à Gram positif, tel que le staphylocoque qui possède de l’acide teichoïque dans sa paroi et libère des toxines ou le pneumocoque, germe capsulé libérant des toxines, ont été mis en cause dans la genèse d’un choc septique.

Le Streptococcus du groupe B reste actuellement la première cause de sepsis chez le nouveau-né. * Autres germes

Les virus, les champignons et les parasites peuvent aussi induire un choc septique mais cet évènement est beaucoup plus rare qu’avec les bactéries.

3.2.2. Portes d’entrée

3.2. Étiologie

L'altération des différentes fonctions de défense de l'organisme à l'égard des infections permet le plus fréquemment d'expliquer la porte d'entrée bactérienne, voire fongique du sepsis. La recherche d'une porte d'entrée à l'infection, ainsi que l'analyse des différentes pathologies sous-jacentes, est essentielle au cours du sepsis car elle va permettre d’orienter la recherche de l'étiologie bactérienne et ainsi de traiter l’infection selon le site identifié.

En bref Parmi les nombreuses bactéries pathogènes impliquées, les plus fréquemment retrouvées sont les bacilles à Gram négatif (présence de lipopolysaccharides au niveau de la paroi et capacité à libérer des endotoxines). Les virus, les champignons et les parasites peuvent aussi - mais beaucoup plus rarement - induire un choc septique. La recherche d'une porte d'entrée à l'infection et de facteurs de risque (pathologies sous-jacentes, radiothérapie, dispositifs médicaux implantables), est essentielle.

Les principales portes d'entrée d'un choc septique sont, par ordre décroissant les origines pulmonaire, hépato-digestive , urinaire, vasculaire sur cathéter, cutanée et méningée. Dans presque 1 cas sur 5, aucune porte d'entrée n'est identifiable.

Le choc septique constitue l’expression la plus violente des réponses inflammatoires à une infection résultant de l'invasion de l'organisme par un ou des agents infectieux (bactéries, champignons, parasites ou virus) (10).

L’origine nosocomiale est établie dans 50 % des cas (89, 103). L’ensemble des sources de sepsis potentielles ainsi que les principaux germes communautaires acquis et germes nosocomiaux sont représentés en synthèse par le tableau I.

L’incidence du choc septique a augmenté au cours de la dernière décennie mais le ratio des germes impliqués, Gram négatif / Gram positif, demeure situé entre 1/1 et 3/2 (105).

A partir d’une infection locale, les toxines bactériennes, comme les endotoxines dans le cas de bactéries à Gram négatif sont déversées dans la circulation générale. Ces toxines exercent des effets directs sur les organes, et activent les cellules médiatrices de l’information que sont les macrophages et les PNN avec pour conséquence le développement du SIRS.

3.2.1. Germes responsables

A noter que si presque toutes les bactéries peuvent entraîner une bactériémie, cette dernière n’est pas nécessaire dans le développement d’un choc septique et seulement 30 à 50 % des patients présentant un sepsis ont une hémoculture positive (23). Cependant, les patients présentant une infection intra-abdominale et une bactériémie polymicrobienne ou des infections en post-opératoire avec bactériémie sont des patients à risque pour le sepsis sévère. Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

3.2.3. Infections nosocomiales

Les infections nosocomiales, survenant le plus souvent sur un terrain fragilisé, sont favorisées par la multiplication des dispositifs invasifs et des moyens diagnostiques ou thérapeutiques de plus en plus sophistiqués. 10

Choc septique Tableau I : Principaux germes communautaires et nosocomiaux chez les patients développant un choc septique en fonction de la porte d’entrée de l’infection (d’après 24 et 53)

Principaux germes

communautaires

Poumon

Peau/ Tissus mous

Abdomen

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae

Legionella sp. Chlamydia pneumoniae

Staphylococcus aureus Clostridium sp.

Escherichia coli

Infections polymicrobiennes :

Bacteroides fragilis

Bacilles aérobies à Gram négatif Pseudomonas aeruginosa

germes

nosocomiaux

Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa

Bacilles aérobies à Gram négatif

Escherichia coli Klebsiella sp.

Enterobacter sp. Proteus sp.

Anaérobies

Staphylococcus sp.

Principaux

Tractus urinaire

Bacilles aérobies à Gram négatif Anaérobies

Staphylococcus aureus

Bacilles aérobies à Gram négatif

Candida sp.

Bacilles aérobies à Gram négatif Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa

Enterococcus sp.

Les patients hospitalisés dans les services de réanimation sont particulièrement à risque du fait de la sévérité de leur état et de la nécessité de multiples dispositifs invasifs (cathéters centraux, sondes urinaires, sonde d’intubation) (88).

Système nerveux central

Streptococcus pneumoniae Neiserria meningitidis

Listeria monocytogenes Escherichia coli Haemophilus influenzae

Staphylococcus sp. Pseudomonas aeruginosa

Escherichia coli Klebsiella sp.

Le délai d’instauration de l’antibiothérapie est étroitement en rapport avec les chances de survie des patients (23).

3.3. Mortalité, facteurs de risque et comorbidités

Selon les portes d’entrée, il est distingué : — les infections à porte d'entrée urinaire : les plus fréquentes, elles sont incriminées suite à une intervention urologique ou des manœuvres instrumentales effectuées sur des voies urinaires ; — les infections à porte d'entrée digestive : lors d'ulcération intestinale ou d'infection du tube digestif (appendicite, cancer, rectocolite hémorragique, diverticule, sigmoïdite...), de traumatisme ou de lâchage de suture ; une obstruction biliaire calculeuse ou cancéreuse peut déterminer une septicémie à bacille à Gram négatif d'origine biliaire ; l'infection du liquide d'ascite chez le cirrhotique est le plus souvent spontanée mais peut-être favorisée par les ponctions évacuatrices itératives, — les infections à portes d'entrée cutanée par escarre ou brûlure, pulmonaire ou gynécologique.

En bref Le choc septique reste la cause de mortalité la plus commune dans les unités de soins intensifs hors cardiologie. Il existe divers facteurs favorisants (radiothérapie, chimiothérapies anticancéreuses agressives...) et de co-morbidité.

3.3.1. Mortalité

Au cours des 20 dernières années, les nouveaux antibiotiques et les progrès réalisés en matière des soins dispensés en réanimation, notamment dans la prise en charge des dysfonctions et défaillances viscérales, n’ont eu qu’un faible impact sur le taux de mortalité lié au choc septique (45).

L'origine de l'infection peut donc être diverse, mais les plus fréquemment rencontrées sont les infections urinaires, cutanées, pulmonaires ou abdominales. Dans le cadre de la réanimation, les infections d'origine pulmonaire semblent actuellement devenir la première cause de sepsis sévère nosocomial (43).

Ainsi, le choc septique reste la cause de mortalité la plus commune dans les unités de soins intensifs hors cardiologie (73, 94). 11

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Sources de sepsis potentielles

Évaluation thérapeutique

Choc septique L’étude réalisée en 1993 par Brun-Buisson (23) a toutefois montré que la mortalité n'est pas significativement liée à l'âge. Les hommes sont plus souvent concernés que les femmes. Le taux de mortalité lié au sepsis sévère rapporté dans la littérature varie de 20 % à 60 %. Cette variabilité est expliquée par les critères de définition et des populations différentes. Le sepsis sévère se caractérise par un taux de mortalité élevé (au moins 22 000 décès par an en France (48). Il s'agit d'un problème fréquemment rencontré en réanimation.

grande à avoir une pathologie sous-jacente. De même, les nouveau-nés sont plus disposés à développer un sepsis (notamment en raison du risque de contamination par le Streptoccoque du groupe B lors de l’accouchement), - le diabète, les pathologies cancéreuses, les patients présentant une déficience d’organe majeure, les granulocytopénies et les pathologies chroniques liées à une défaillance d'un ou de plusieurs organes en général, - l’utilisation croissante de dispositifs médicaux implantables (prothèse, pace-maker) ou encore l’emploi des cathéters et sondes urinaires, - la large utilisation d’antibiotiques sans discrimination qui favorise la sélection de germes résistants (23), - un facteur probablement prédominant, encore mal connu, le terrain génétique sou-jacent (52, 95) favorisant tant les infections communautaires que les infections nosocomiales.

Lors d’une étude (93), il a été mesuré un taux de mortalité de 52 % en cas de sepsis sévère et de 8,2 % en cas de choc septique. Une autre étude (86) réalisée en 1994 sur une période de 9 mois a mesuré, à partir de 3 708 admissions, le taux de mortalité en fonction de la gravité du sepsis : 7 % en cas de SIRS, 16 % en cas de sepsis, 20 % en cas de sepsis sévère et 46 % en cas de choc septique.

La survenue d'un choc septique semble donc plus fréquemment observée chez des sujets ayant une pathologie chronique sous jacente associée. Le sepsis peut aussi aggraver la pathologie chronique sous-jacente par exemple en aggravant l’état de la fonction rénale chez un patient en insuffisance rénale chronique.

La cause exacte du décès chez les patients en choc septique avec une défaillance multi-organes est difficile à déterminer. Le taux de décès observés au cours des sepsis est imputé à la pathologie chronique sousjacente dans environ 50 % des cas, les autres patients décédant du choc septique à proprement parler (23).

3.3.3. Co-morbidité

3.3.3.1. Co-morbidité cardiologique

Un facteur pronostique important du sepsis sévère est la nature de l'infection. La mortalité liée à une infection nosocomiale serait significativement plus élevée que celle liée à une infection communautaire : 20 % contre 49 %. Les taux de mortalité sont identiques chez les patients avec SIRS (26,5 %) et SIRS ou infection (24 %), mais la mortalité est de 36 % chez les patients avec sepsis, de 52 % chez ceux souffrant de sepsis sévère et de 81,8 % chez ceux présentant un choc septique.

Les travaux de Rivers (89) rapportant l'impact d'un traitement précoce dans le sepsis ont montré que les principaux facteurs cardiologiques associés au sepsis sont : - l'hypertension artérielle (67 %), - l'insuffisance cardiaque congestive (30 à 37 %), - l'insuffisance coronarienne (23 à 26 %). 3.3.3.2. Co-morbidité pulmonaire

L'insuffisance respiratoire chronique n'est trouvée que dans 15 % des cas environ. Par contre le tabagisme est observé chez 30 % des patients.

Enfin, la mortalité varie en fonction des défaillances d'organe (92). La défaillance pulmonaire est la plus fréquente au début du sepsis sévère mais n'est pas corrélée avec la mortalité à J30. L'aggravation de la défaillance hématologique entre le début du sepsis sévère et J3 est corrélée avec une augmentation de la mortalité à J30.

La porte d'entrée pulmonaire représente la principale voie d’entrée infectieuse à l’origine du sepsis. En effet, dans 40 à 50 % des cas, une infection pulmonaire à type de pneumopathie, survenant le plus souvent sur un terrain de pathologie pulmonaire chronique, est trouvée (89, 103).

Le choc septique peut induire un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), phénomène fréquemment observé dès le stade de sepsis sévère. Le SDRA peut être lié à la cause même du sepsis en cas de pneumopathie extensive, hypoxémiante ou alors aux conséquences viscérales du sepsis grave, par la constitution d'un œdème pulmonaire lésionnel (103). Il est à peu près admis que la mortalité du SDRA n'est pas ou peu liée à la gravité de l'atteinte respiratoire, mais essentiellement à l'insuffisance circulatoire qui peut lui être associée, notamment dans le cadre d'un choc septique (99).

De plus, le risque relatif de décès augmente de 15 à 20 % avec l'apparition de chaque nouvelle défaillance d'organe et une médiane de deux défaillances d'organe est associée à une mortalité de 30 à 40%.

3.3.2. Facteurs de risque

Divers facteurs, favorisant la survenue d’un choc septique, ont été identifiés, parmi lesquels il faut citer : - la radiothérapie et les chimiothérapies anticancéreuses agressives, - l’utilisation massive de corticostéroïdes et les immunosuppresseurs notamment utilisés dans la prévention du rejet de greffe ou dans la prise en charge de certaines pathologies inflammatoires, - l’âge des patients : les sujets âgés sont à risque par rapport au sepsis en raison de leur capacité restreinte à résister à l’infection et de leur propension plus Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

3.3.3.3. Co-morbidité digestive

La fréquence de la co-morbidité digestive, en rapport avec ce qui constitue la seconde porte d'entrée infectieuse la plus fréquemment observée au cours des sepsis, est estimée entre 4 % et 15 % (15, 89, 103). 12

Choc septique Ces chiffres sont fonction de la présence ou non d'un geste chirurgical, ce dernier étant un facteur de risque important du sepsis dans un contexte d'infection type appendicite ou péritonite. Par ailleurs, le choc septique induisant une hypoxie tissulaire, peut s'accompagner d'un iléus digestif et d'une souffrance de la muqueuse digestive.

quence cardiaque et du débit cardiaque.

Une hépatopathie chronique est retrouvée dans 23 % des cas.

Les signes d'atteinte multiviscérale sont souvent déjà décelables et se traduisent notamment par : - une hypoxémie par perturbation du rapport ventilation / perfusion, - des troubles de la conscience caractérisés par un état de confusion voire d'agitation du patient, - une insuffisance rénale, - une hyperbilirubinémie, - une hyperglycémie, - une hypo-albuminémie, - une thrombopénie, - une hyperleucocytose.

3.3.3.4. Co-morbidité rénale, causes déclenchantes

Les affections urinaires de type pyélonéphrites et prostatites sont fréquemment observées au cours des sepsis. Inversement, l'hypoperfusion rénale liée à une hypovolémie ou la mise en place d'une sonde urinaire sont des facteurs de risque supplémentaires d'infection (89, 103). De plus, les patients ayant une insuffisance rénale chronique dialysée sont, pour les mêmes raisons, à risque de sepsis (infection de l'arbre urinaire sur anurie ou oligurie, infection liée aux cathéters de dialyse, infection de la fistule artério-veineuse…). Une insuffisance rénale chronique est retrouvée dans dans 22 % des cas.

4.1.2. Diagnostic de l’état de choc

3.3.3.5. Autres facteurs de co-morbidité

Le diagnostic d'état de choc est posé lorsque les signes suivants sont associés : - une insuffisance circulatoire aiguë se traduisant par une hypotension artérielle (pression artérielle systolique < 90 mmHg ou chute de 40 mmHg par rapport à la pression artérielle habituelle), - une oligo-anurie (< 30 ml/h ou à 0,5 ml/kg/h) qui doit être confirmée par sondage vésical si besoin, - une tachycardie avec pouls filant.

Les deux autres facteurs de co-morbidité principaux mentionnés sont : - l'alcoolisme (38 %), - et le diabète préexistant à l'admission en réanimation (31 %).

Des antécédents de néoplasie n'étaient retrouvés que dans 11 % des cas et une infection par le virus de l'immunodéficience humaine dans 2 à 4 % des cas.

L'exploitation de ces données chiffrées (pression artérielle, diurèse, tachycardie) doit néanmoins être pondérée : la tachycardie peut être masquée en cas de prise de traitement bradycardisant et le choc peut être patent malgré des chiffres de pression artérielle subnormaux chez un patient initialement hypertendu (54).

L'ensemble de ces facteurs sont souvent intriqués les uns avec les autres (ex : tabagisme et insuffisance respiratoire chronique).

4. Diagnostic et pronostic

Le diagnostic du choc peut être renforcé par : - l'existence de troubles de la conscience (confusion, agitation, désorientation) relatifs à une hypoperfusion cérébrale, - une polypnée signant l'acidose métabolique (parfois aggravée par un œdème pulmonaire) ou une cyanose, - une vasoconstriction cutanée avec marbrures (débutant aux genoux et pouvant se généraliser), des extrémités froides et des sueurs (10).

En bref Le diagnostic du choc septique repose sur l’anamnèse, l’examen clinique du patient et sur les résultats bactériologiques (hémocultures, prélèvements bactériologiques : urines, liquide pleural, prélèvement bronchique protégé, LCR, pus...). Ces derniers témoignent de l’origine infectieuse du choc et permettent de réadapter l’antibiothérapie probabiliste instaurée d'emblée à partir de l'antibiogramme Un diagnostic différentiel doit être effectué. De nombreux scores généralistes ont été développés, notamment l'”Acute Physiological Score Chronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indice de gravité simplifié (IGS).

4.1.3. Diagnostic différentiel de l’état de choc

La recherche de l’étiologie du choc prendra en compte le contexte (polytraumatisme, douleur thoracique, contact avec un allergène, syndrome septique).

4.1. Éléments diagnostiques

4.1.1. Diagnostic durant la phase précoce

Il convient de réunir les arguments en faveur d’une infection. En effet, l’hyper ou l’hypothermie, l’hyperleucocytose ou la leucopénie traduisent une réponse inflammatoire systémique mais ne sont pas spécifiques d’une infection.

La libération de multiples substances vasodilatatrices aboutit à la chute des résistances artérielles systémiques, ce qui se traduit par l'élévation de la fré13

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Si l'hypovolémie est corrigée, le patient présente des extrémités chaudes, un pouls bondissant et sa tension artérielle est conservée avec une différentielle élargie. Le patient est généralement polypnéique avec une PaCO2 basse.

Évaluation thérapeutique

Choc septique Il convient donc de réaliser le diagnostic différentiel du choc infectieux. Les signes cliniques de type fièvre, frissons, hyperthermie accompagnés de signes infectieux focalisés sont en faveur d'une origine septique. A l'opposé, pâleur cutanéo-muqueuse, hémorragie extériorisée ou occulte et traumatisme de l'hypochondre gauche doivent faire penser à un choc de type hémorragique. De même, les signes d'insuffisance cardiaque gauche et/ou droite, une anomalie auscultatoire (souffle, galop), un pouls paradoxal sont les signes évocateurs d'un choc cardiogénique. Rash cutané, œdème de Quincke, bronchospasme, dyspnée laryngée, douleurs abdominales, nausées, vomissements orienteront préférentiellement le médecin vers un choc de type anaphylactique.

minale, examen tomodensitométrique cérébral ou abdominal selon l’orientation clinique.

4.1.4.1. Examens destinés à identifier une infection

Si l'apparition d'une défaillance cardiaque, de troubles de la conscience, d'un SDRA, d'une leucopénie, de troubles métaboliques (hyperlactatémie ou/et hypoglycémie) sont très péjoratifs, 4 facteurs sont à rechercher en priorité : - le nombre de défaillances multivisérales au moment du diagnostic, - le délai d'instauration du traitement, - la réponse au traitement, - l'accessibilité à la thérapeutique médicale et/ou chirurgicale du foyer infectieux initial et des éventuels foyers métastatiques.

4.2. Évolution et pronostic

Les tableaux cliniques d'évolution sont multiples, intriqués et polymorphes selon la gravité et le terrain sous-jacent sur lequel survient le sepsis. La notion de patient à risque, du fait du sujet luimême (âge, immunodépression, maladies chroniques, malnutrition, traumatisme...) ou en raison d'un traitement antérieur (chirurgie, traitement par antibiotiques ou immunosuppresseurs,...) revêt une importance majeure.

4.2.1. Facteurs pronostiques et scores de gravité

4.1.4. Examens paracliniques

Le diagnostic d'état de choc étant avant tout un diagnostic clinique, les examens paracliniques permettront surtout d'apprécier le retentissement du choc et l'efficacité du traitement, de dépister les complications (défaillance d'organes) et de confirmer les hypothèses diagnostiques.

Le bilan infectieux repose sur une recherche approfondie de la ou des source(s) de l'infection constituant la base de la prise en charge du patient en état de choc septique. Les hémocultures sont réalisées et la porte d'entrée est recherchée selon l’orientation clinique au niveau urinaire, pulmonaire et cutané. Au moindre doute, une ponction lombaire doit être pratiquée et toute collection liquidienne anormale doit être ponctionnée.

4.2.2. Scores de gravité

4.2.2.1. Généralités

Les investigations ne doivent toutefois pas retarder le traitement symptomatique du choc et la mise en route d'un traitement antibiotique empirique probabiliste.

De nombreux scores généralistes ont été développés, mais seul un nombre restreint est utilisé en routine dans le contexte du choc septique. Ces scores de gravité sont des indices établis à partir de paramètres cliniques et biologiques corrélés statistiquement à l'issue. La plupart d’entre eux ne sont validés en terme de classification pronostique que lorsqu'ils sont calculés à partir des données recueillies dans les premières 24 heures d’hospitalisation. Ces scores généralistes fournissent un pronostic sur une population de patients hospitalisés en réanimation mais ils ne constituent pas un indice pronostique individuel. De plus, il faut leur associer des scores de défaillances viscérales, dont l'intérêt réside plus dans le suivi au jour le jour d'un malade que dans la prédiction du pronostic final. Parmi ces scores, il faut notamment retenir l'”Acute Physiological Score Chronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indice de gravité simplifié (IGS).

4.1.4.2. Examens précisant la sévérité du choc

Les examens précisant la sévérité du choc sont : - la mesure des gaz du sang afin de dépister une acidose métabolique (alcalose respiratoire possible à la phase précoce) avec hyperlactactémie (lactates > 2 mmol/l), - les ionogrammes sanguin et urinaire afin de caractériser une insuffisance rénale fonctionnelle ou organique (nécrose tubulaire) en rapport avec un « rein de choc » ; les enzymes hépatiques pourront témoigner d'une cytolyse, cholestase hépatique dans le cadre d'un « foie de choc », - la NFS-plaquettes pour identifier une probable anémie en rapport avec une hémorragie ou une hémolyse, une hyperleucocytose, une neutropénie ou une thrombopénie d'origine septique, - les mesures des TP-INR, TCA, et du taux de fibrinogène pour rechercher une CIVD fréquente en cas de choc septique, - la mesure des enzymes cardiaques (CPK, myoglobine, troponine), - le dosage de la CRP.

4.2.2.2. Le score APACHE

Cf Annexe 2 Le score APACHE, initialement basé sur 34 items différents (59), a subi une évolution en APACHE II ne retenant plus que 12 variables physiologiques, associées à l'âge et à un certain nombre de maladies préexistantes (61). L'importance attribuée à chaque paramètre dépend de son écart à la valeur normale et varie de 1 à 4. Elle est, comme dans la première version de l'APACHE, attribuée de manière arbitraire. Par exemple, l’existence d'une insuffisance rénale aiguë multiplie par 2 le poids de la variable créatininémie.

4.1.4.3. Imagerie

L’imagerie complète le bilan, à la recherche de la porte d’entrée ou pour évaluer le retentissement du sepsis : radiographie pulmonaire, échographie abdoDossier du CNHIM 2004, XXV, 3

14

Choc septique Cependant, elle ne doit en aucun cas retarder la mise en route du traitement symptomatique, les hémocultures étant positives dans 30 à 35 % des chocs septiques (89).

Une dernière version (APACHE III), avec 17 variables pondérées de 1 à 48 calculées sur la base d'une régression logistique, tente de remédier aux imperfections des versions précédentes et améliorer l’évaluation de la probabilité de décès.

En fonction du tableau clinique, il faut effectuer : - des hémocultures et un examen cytobactériologique des urines, - en cas de foyer pulmonaire : un prélèvement de sécrétions trachéales, lavage broncho-alvéolaire ...

* Le score IGS Cf Annexe 3

Les autres prélèvements à visée diagnostique seront effectués en fonction de l’orientation clinique, de l'état immunitaire du patient et/ou des données radiologiques : - ponction d'abcès ou d'épanchement, - prélèvement cutané, - coproculture, - ponction lombaire, ponction de sinus.

L'IGS est un système simplifié d'évaluation de la sévérité, créé par Le Gall et al (65) à partir du premier système APACHE. L'IGS I comporte 14 paramètres, dont l'âge et l'état neurologique, avec une stratification de la classification de Glasgow. Le poids de chacun des paramètres peut varier de 0 à 4, leur cotation se faisant à partir des données les plus péjoratives survenant au cours des 24 premières heures passées dans le service de réanimation.

Enfin, tout matériel étranger doit être considéré comme suspect en l’absence d’autre foyer et son ablation envisagée en fonction du contexte clinique et du type de matériel.

La mise à jour de l'IGS (IGS II) a été réalisée en utilisant les méthodes statistiques appropriées, permettant de tester la corrélation entre les variables entrant dans le score et la mortalité hospitalière, et de mieux préciser leur stratification et leur poids respectif.

5.2.2. Antibiothérapie

Le choix des antibiotiques à utiliser repose essentiellement sur le type le plus probable de bactéries impliquées dans l'infection identifiée ou présumée.

Cette évolution de l’IGS comporte désormais 17 paramètres dont le poids oscille entre 1 et 26.

L'anamnèse, couplée à un examen clinique méticuleux et complétée par les résultats d'examens biologiques et radiologiques, permet le plus souvent de suspecter la bactérie responsable de l'infection.

5. Stratégie thérapeutique

5.1. Les objectifs du traitement

En l'absence de preuve microbiologique, l'antibiothérapie est à prescrire en fonction du site le plus probable de l'infection. Il est parfois nécessaire de recourir à une association d’anti-infectieux à large spectre en l’absence de point d’appel.

Cf Annexes 4 et 5

Le traitement du choc septique repose sur un traitement anti-infectieux probabiliste précoce et adapté. La recherche d'un foyer infectieux peut nécessiter un geste chirurgical et le traitement symptomatique des défaillances d’organes, en particulier la défaillance cardio-circulatoire (remplissage vasculaire, utilisation de catécholamines). Il est nécessaire de traiter précocement les malades afin d’éviter le passage aux stades les plus graves du sepsis. L’indication opératoire est peut-être le problème le plus difficile à résoudre.

De nombreuses études ont démontré que l'instauration rapide d'une antibiothérapie efficace est un facteur important pour la survie des patients (87).

Le choix de l'antibiothérapie probabiliste dépend aussi du statut immunitaire du patient et de l'écologie bactérienne du site où le patient est hospitalisé s’il s’agit d’une infection nosocomiale. Remarque : il existe des recommandations sur l’antibiothérapie empirique en fonction du point de départ supposé (ANAES).

5.2. Le traitement de l’infection

En bref La recherche du site infecté et de l'agent infectieux, avant introduction de la thérapie anti-infectieuse, ne doit en aucun cas retarder la mise en route du traitement symptomatique. Le choix de l’anti-infectieux est probabiliste. Il doit être réévalué après documentation microbiologique.

Le traitement doit être réévalué après documentation microbiologique pour réduire et optimiser le spectre.

5.3. Le traitement symptomatique du choc

Le traitement doit être initié sans retard parallèlement au traitement anti-infectieux. La prise en charge doit se faire dès que possible en milieu de réanimation. Une prise en charge précoce agressive pendant les 6 premières heures permet d’améliorer le pronostic vital (89). Le traitement symptomatique repose principalement sur un remplissage vasculaire précoce et abondant associé à l’utilisation de catécholamines.

5.2.1. Recherche du site infecté et du germe

La recherche du site infecté et de l'agent infectieux doit être effectuée rapidement, avant l'introduction de toute thérapeutique anti-infectieuse. 15

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

La présence d'un certain nombre de maladies entraînant une " dysfonction organique sévère ou une déficience immunitaire " majore le score.

Choc septique

5.3.2. Catécholamines

Selon la sévérité du choc, le traitement des autres défaillances d’organes doit aussi être optimisé, associant précocement la ventilation mécanique et éventuellement l’épuration extra-rénale.

En bref Le choc septique entraîne une hyporéactivité vasculaire avec vasoplégie et diminution de la sensibilité des récepteurs nécessitant l’utilisation de fortes doses d’amines pressives (dopamine, dobutamine, noradrénaline et adrénaline).

Évaluation thérapeutique

5.3.1. Remplissage vasculaire

En bref Le remplissage est l’étape initiale obligatoire dans la prise en charge du choc. Il repose principalement sur les cristalloïdes et les colloïdes de synthèse. La persistance d’une PA effondrée avec oligurie ne s’améliorant pas sous remplissage peut nécessiter l’introduction rapide de catécholamines.

5.3.2.1. Généralités

Le choc septique entraîne une hyporéactivité vasculaire avec vasoplégie et diminution de la sensibilité des récepteurs nécessitant l’utilisation de fortes doses d’amines pressives. Parallèlement existe une diminution de la contractilité myocardique.

5.3.1.1. Généralités

5.3.2.2. Choix des catécholamines

Cf Dossier du CNHIM, “Médicaments pour le Remplissage Vasculaire”, n°6, 2003. L’hypovolémie est constante au cours du sepsis. Elle est à la fois absolue, par hyperperméabilité microvasculaire et/ou pertes volumiques, mais aussi relative, liée à la vasoplégie. Le remplissage est l’étape initiale obligatoire dans la prise en charge du choc. L’utilisation des catécholamines se fait après remplissage optimal.

Les principales catécholamines utilisées sont la dopamine, la dobutamine, la noradrénaline et l’adrénaline. L’intérêt de la dopexamine, inodilatateur (inotrope et vasodilatateur), n’est pas clairement démontré. L’utilisation de médicaments purement vasoconstricteurs telles que la vasopressine reste au stade de l’expérimentation clinique, améliorant certains paramètres hémodynamiques, mais non le pronostic vital. Pour certains auteurs, la noradrénaline est la catécholamine de référence, mais des recommandations encore acceptées par d’autres privilégient la dopamine.

5.3.1.2. Choix des solutés de remplissage

Le choix des solutés de remplissage reste un sujet de débat en raison du manque d’études prospectives et les recommandations reposent sur plusieurs métaanalyses dont les conclusions sont à analyser avec précaution (25). Le remplissage initial repose principalement sur les cristalloïdes et colloïdes de synthèse. Il peut débuter par 500 ml (10 ml/kg) d’un soluté colloïde (ou équivalent volumique d’un cristalloïde) sur une période de 5 à 15 min. Il peut être renouvelé tant que le patient reste hypotendu ou jusqu’à l’apparition de signes de surcharge débutants.

* Dopamine

L’utilisation initiale de la dopamine à dose vasoconstrictrice (> 10 µg/kg/min) est dans le choc septique, parfois remise en cause, est toujours d’actualité. * Noradrénaline

La noradrénaline augmente la pression artérielle et le débit cardiaque essentiellement par élévation des résistances vasculaires périphériques. La posologie initiale entre 0,05 et 0,5 µg/kg/min va être augmentée progressivement jusqu’à obtention d’une pression artérielle et d’une diurèse acceptables. Parallèlement, le remplissage vasculaire est poursuivi avec un volume total administré de 13 l par patient au cours des 72 premières heures (89). Selon l’évolution des données hémodynamiques (échographie ; débit cardiaque), la posologie de noradrénaline pourra atteindre un maximum de 2 à 3 µg/kg/min.

5.3.1.3. Objectifs et suivi du traitement

L’objectif du traitement est d’obtenir une PAS > 90 mmHg ou PAM > 60-65 mmHg et surtout une diurèse > 0,5 ml/kg/h, meilleur témoin de l’amélioration de la perfusion rénale et donc du débit cardiaque. Le dosage des lactates permet d’apprécier en partie la souffrance tissulaire. L’hématocrite optimal théorique doit être maintenu au-dessus de 30 %.

* Adrénaline, dobutamine

Différentes épreuves de remplissage peuvent être effectuées en parallèle de mesures hémodynamiques avant et après un remplissage rapide pour mieux évaluer l’indication de la poursuite du remplissage. Cette attitude thérapeutique nécessite une oxygénation correcte le plus souvent assurée par ventilation mécanique.

En cas de dysfonction ventriculaire gauche sévère, un traitement par dobutamine pourra être associé ou un relais par adrénaline envisagé, permettant d’augmenter la pression artérielle par élévation du débit cardiaque et des résistances vasculaires périphériques. Toutefois, le traitement de première intention reposera toujours sur la noradrénaline en raison des effets systémiques délétères de l’adrénaline (acidose lactique ; hyperglycémie ; arythmie).

Le contrôle du remplissage peut être renforcé par certains paramètres hémodynamiques tels que la PVC qui reflète très imparfaitement les conditions de charge et qui tend à être abandonnée au profit de critères échocardiographiques ou du cathétérisme droit (sonde de Swan Ganz ou système PiCCO). La persistance d’une PA effondrée avec oligurie ne s’améliorant pas sous remplissage peut nécessiter l’introduction rapide de catécholamines. Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

* Remarques — L’obtention de paramètres hémodynamiques supra-normaux (débit cardiaque ; transport en oxygène) ne permet pas d’améliorer le pronostic (49).

16

Choc septique

— En cas de défaillance cardio-circulatoire résistant au traitement vasopresseur et inotrope, il est impératif de s'assurer de l'adéquation de l'antibiothérapie et de l'absence d'un foyer infectieux chirurgical. Il est aussi nécessaire de rechercher une insuffisance surrénale absolue et/ou relative.

Une étude (4), prospective, ouverte et multicentrique, menée chez des patients adultes en choc septique et sous ventilation mécanique, a quantifié la réponse hypothalamo-hypophysaire au cours du choc septique. La cortisolémie a été dosée avant et après un test à l'ACTH afin de déterminer son incidence en terme de survie. L’existence d’un lien entre l'activation de l'axe corticotrope et la survie des patients en choc septique a été montrée, et a confirmé théoriquement l'intérêt d'un traitement substitutif de stress par hydrocortisone chez des patients en choc septique sous ventilation mécanique. Le taux de mortalité à 28 jours était de 58 %.

5.3.2.3. Données pharmacocinétiques * Demi-vie

La demi-vie de la plupart des catécholamines est de quelques minutes, ce qui nécessite une administration intraveineuse continue avec un débit bien contrôlé. * Dose seuil

Il existe une dose seuil en deçà de laquelle aucun effet n'est observé. Au-delà de ce seuil, il est observé une augmentation linéaire des effets en fonction du logarithme de la dose administrée. * Variations interindividuelles

5.3.3.2. Corticothérapie

D'importantes variations interindividuelles existent aussi bien pour la dose seuil que pour la pente de la relation dose-effet. Par ailleurs, les conditions particulières du choc infectieux affectent la relation dose-effet, imposant souvent le recours à des doses élevées et personnalisées.

* Indications

La corticothérapie ne doit être envisagée que chez les patients présentant un choc septique dont la gravité et, notamment la persistance d’une hypotension, justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes d’agents vaso-actifs.

5.3.2.4. Effets indésirable

Avant d’instaurer la corticothérapie, il faut s’assurer du caractère approprié de l’antibiothérapie mise en place et de l’absence d’indication chirurgicale visant à éradiquer un foyer infectieux. En effet, à doses cumulatives élevées, la corticothérapie est connue pour exercer des effets délétères et notamment pour augmenter le risque infectieux.

Toutes les catécholamines sont arythmogènes. Cet effet indésirable est dépendant de la dose administrée et du terrain sous-jacent. L'imprévisibilité des doses susceptibles d'entraîner de tels effets nécessite une surveillance très attentive. L'augmentation de la consommation d'oxygène myocardique expose le patient coronarien à un risque d'ischémie surajouté.

La corticothérapie peut être instaurée immédiatement ou de manière différée, jusqu’à plusieurs jours après l’installation du choc.

5.3.2.5. Efficacité du traitement

L'utilisation de plus de deux catécholamines n’est pas justifiée sur le plan pharmacologique.

* Posologies

C’est avec de faibles doses d’hydrocortisone qu’une amélioration de la défaillance hémodynamique est observée car, avec de fortes doses de corticoïdes, les effets indésirables dominent le bénéfice thérapeutique (47). Ainsi, trois études prospectives randomisées versus placebo ont montré que de faibles doses de corticoïdes permettaient un sevrage plus rapide des catécholamines que de fortes doses de corticoïdes, phénomène associé à une tendance à la baisse de la mortalité (18, 22, 26).

La notion la plus importante est celle d’une prise en charge précoce non seulement sur le traitement étiologique anti-infectieux, mais aussi sur la prise en charge hémodynamique. Il a été montré (89) une diminution de la mortalité (30,5 versus 46,5 %) lorsqu’une prise en charge agressive est faite pendant les six premières heures (remplissage vasculaire, optimisation hémodynamique des conditions de charge et de la contractilité myocardique).

Cette réponse peut être enregistrée dans les heures qui suivent l’instauration de la corticothérapie ou plus tardivement. Au delà de 72 heures, une absence de réponse hémodynamique justifie l’arrêt du traitement.

5.3.3. Corticoïdes

En bref La corticothérapie (hémisuccinate d’hydrocortisone) ne doit être envisagée que chez les patients présentant un choc septique dont la gravité et, notamment, la persistance d’une hypotension, justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes d’agents vaso-actifs.

Les glucocorticoïdes (hémisuccinate d’hydrocortisone) sont administrés à la posologie de 200 à 300 mg/j, en perfusion continue ou répartis en 3 ou 4 injections par voie IV, après avoir effectué un prélèvement pour un dosage de cortisol et/ou un test au SYNACTHÈNE®. La durée du traitement est de 5 jours au minimum lorsqu’une réponse clinique est observée.

5.3.3.1. Généralités

Il peut exister un déficit surrénalien au cours du choc septique (91). Lorsqu'il est présent, il est associé à 17

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

une mortalité plus élevée. L'activation de l'axe hypothalamo-hypophysaire a une importance majeure dans la cascade des événements qui suit une agression septique. La mortalité des patients atteints de choc septique pourrait être directement liée à l'intensité de cette activation quantifiée par le dosage des glucocorticoïdes endogènes plasmatiques.

Choc septique La disparition des signes de choc autorise une réduction progressive de la corticothérapie et son arrêt, à l’exclusion des exceptionnels cas d’insuffisance surrénalienne absolue.

dans le processus de thrombinoformation, d'une protéolyse partielle par élastase, d'une synthèse hépatique compensatrice insuffisante et d'une extravasation par hyperperméabilité capillaire.

Évaluation thérapeutique

* Efficacité du traitement

De manière physiologique, l'AT inhibe principalement la thrombine par formation de complexes antithrombine-thrombine après activation par l'héparine ou d'autres glycosaminoglycanes.

— Un essai clinique récent a montré une réduction significative de la mortalité par l'utilisation de glucocorticoïdes (50 mg/6 h) associée à 50 µg per os de fludrocortisone chez 299 patients en choc septique et notamment chez ceux non répondeurs à un test au SYNACTHÈNE® (4).

* Indication

L’AT possède une AMM en cas de déficit acquis en antithrombine (AT < 60 %). C’est à ce titre qu’elle peut être proposée en cas de choc septique grave sans maladie sous-jacente sévère s’il existe une CIVD sévère.

— La même équipe a récemment publié une étude prospective randomisée versus placebo évaluant l'efficacité et la tolérance à 28 jours d'une corticothérapie substitutive de 7 jours combinant l'hydrocortisone à la dose de 50 mg par voie IV toutes les 6 heures à la fludrocortisone à la dose quotidienne de 50 µg per os chez des patients sous ventilation mécanique présentant un choc septique et dépendants de fortes doses de catécholamines (5).

* Efficacité clinique

La baisse de son taux plasmatique observée au cours du sepsis a été corrélée avec la mortalité (42). Cela explique que le bénéfice de l’AT a été évalué au cours du sepsis sévère.

Trois cents patients ont été inclus : 229 patients non répondeurs au test à l'ACTH (115 dans le groupe placebo et 114 dans le groupe recevant des corticoïdes) et 70 patients répondeurs au test à l'ACTH (34 dans le groupe placebo et 36 dans le groupe recevant des corticoïdes).

— Un essai clinique de phase III (101) a comparé les effets de l’AT en double aveugle à ceux d’un placebo. L’étude a inclu 2 341 patients présentant un sepsis sévère et les résultats ont été jugés défavorables dans le groupe traité. En effet, l'analyse en intention de traiter a permis de chiffrer la mortalité à 28 jours sous AT à 38,9 % (1 159 patients) versus 38,7 % dans le groupe placebo (1 157 patients). De plus, le traitement par AT a été associé à un risque hémorragique grave de 10,0 vs 5,7 % dans le groupe placebo (p < 0,001). L’administration d’héparine chez certains de ces patients est probablement en partie responsable des effets secondaires et du résultat négatif de l’étude, malgré des arguments théoriques en faveur de l’utilisation de l’AT III dans le choc septique.

Dans le groupe des «non répondeurs», 73 patients du groupe placebo sont décédés (63 %) contre 60 patients dans le groupe recevant des corticoïdes (53 %) (p = 0,02). Dans le groupe des «répondeurs», aucune différence significative de mortalité n'a été observée. * Conclusion

Le bénéfice thérapeutique des glucocorticoïdes est établi, notamment en raison des effets bénéfiques des anti-inflammatoires sur la réduction des défaillances d’organes.

— Une méta-analyse récente réalisée à partir des études randomisées étudiant les effets de l’AT III en service de réanimation a clairement démontré qu’il n’y a pas d’élément en faveur de l’utilisation de l’AT III en réanimation pour la prise en charge des patients en état de sepsis sévère ou de choc septique (77).

5.3.4. Traitement de la coagulation et traitement immunomodulateur Protéine C activée

5.3.4.2. Protéine C

En bref

Disponible sous forme de concentré purifié de protéine C humaine, elle n'a fait à ce jour l’objet que d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle versus placebo dans la prise en charge des chocs septiques méningococciques de l’enfant (De Kleinj et coll, 2003).

Récemment, il a été démontré que plusieurs inhibiteurs de la coagulation sont capables non seulement d’améliorer les troubles de la coagulation, mais aussi de diminuer l’inflammation et de réduire la mortalité de différents modèles d’infections sévères.

En effet, l’administration de protéine C ne permet pas de restaurer le taux de protéine C activée (PCA) puisque lors d'un sepsis, les lésions endothéliales observées bloqueraient la fonction de la thrombomoduline et du récepteur endothélial pour la protéine (ce qui est discuté par certains auteurs) indispensable pour son activation. La protéine C reste donc réservée aux déficits congénitaux sévères en protéine C.

Parmi ces substances ayant fait l’objet d’essais de phase III au cours du sepsis dont l’antithrombine III (AT-III) et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor ou TFPI), la protéine C activée (PCA) apparaît comme la thérapeutique la plus pertinente dans la protection de l’hôte contre la CIVD au cours du sepsis.

5.3.4.3. Protéine C activée

5.3.4.1. Antithrombine * Généralités

Cf ci-dessous

Au cours du sepsis sévère, un déficit en antithrombine (AT) survient en raison d'une sur-consommation Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

18

Choc septique

6. Protéine C activée En bref

La PCA peut intervenir à plusieurs niveaux de la réponse systémique de l'hôte à l'infection en empêchant la progression du déséquilibre coagulation-fibrinolyse et de la réponse inflammatoire, avant de rétablir l'homéostasie par ses mécanismes anti-inflammatoires, antithrombotiques et profibrinolytiques (14, 104). Toutefois, les propriétés profibrinolytiques n’ont pas été mises en évidence au cours des essais cliniques.

L’effondrement des taux plasmatiques de protéine C est corrélé à la mortalité. La correction des anomalies de la coagulation, essentiellement en normalisant le potentiel anticoagulant, semble atténuer la réaction inflammatoire, minimiser les conséquences sur les différents organes et, du moins pour la protéine C activée, réduire significativement la mortalité des patients ayant un sepsis sévère. Sur la base de l'essai PROWESS, l'EMEA a accordé en 2002 une autorisation de mise sur le marché à la drotrécogine alfa dont le nom de spécialité en France est XIGRIS® pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complément à une prise en charge conventionnelle optimale. Les seules contreindications sont les malades qui ont des taux de plaquettes en dessous de 30 000/mm3 ou qui ont subi une intervention chirurgicale au cours des 12 heures précédentes ou qui ont eu un problème intracrânien dans les 3 mois précédents.

— Elle exercerait un effet anti-inflammatoire (37, 58) en inhibant la production par les monocytes de cytokines pro-inflammatoires (IL-6 ; TNF) et en bloquant le roulement des neutrophiles/monocytes sur l'endothélium lésé et en réduisant l'expression des sélectines et de l'ICAM-1.

— Son effet antithrombotique (37) est à mettre en rapport avec l’inactivation des facteurs de coagulation Va et VIIIa et la réduction de la formation de thrombine. Enfin, la PCA exerce un effet profibrinolytique en inhibant le PAI-1 et en bloquant l'activité de l'inhibiteur de l'anti-fibrinolyse activé par la thrombine (9, 98).

6.1. Généralités

6.3. Étude clinique : étude PROWESS

Dans le contexte physiopathologique du choc septique, les inhibiteurs biologiques de la coagulation (antithrombine, protéine C, protéine S, inhibiteur du facteur tissulaire) sont fréquemment abaissés. La CIVD est fréquente au cours du choc septique et elle est clairement corrélée à la mortalité et au syndrome de détresse multiviscérale. Phénomène aggravant, l’endotoxine et les cytokines pro-inflammatoires induisent également une baisse de l’expression de la thrombomoduline et du récepteur à la protéine C sur des cellules endothéliales en culture (38). Ainsi, l’effondrement des taux plasmatiques de protéine C est rapidement corrélé à la mortalité tant chez l’animal que chez l’homme. C’est pourquoi la voie de l'inhibition de la coagulation s’est récemment imposée comme un axe de recherche essentiel pour tenter d'intervenir sur le mécanisme cible de la cascade proinflammatoire qui participe aux défaillances d'organes.

(Protein C Worldwilde Evaluation in Severe Sepsis)

Etude multicentrique randomisée en double aveugle et groupes parallèles comparant l’efficacité et la tolérance de XIGRIS (24µg/kg/heure en perfusion IV pendant 96 heures ) par rapport au placebo chez 1 690 patients ayant un sepsis sévère.

— Objectifs : étude d’efficacité et de tolérance L'objectif principal de cette étude était d'étudier la réduction de mortalité à 28 jours toutes causes confondues chez les patients présentant un sepsis sévère et recevant de la drotrécogine. — Méthodologie L'étude de phase III PROWESS est une étude internationale, multicentrique (11 pays et 164 centres investigateurs), randomisée en double aveugle et contrôlée versus placebo évaluant l'efficacité et la tolérance de la PCArh ou drotrécogine alfa (Laboratoires Lilly, Suresnes, France) chez les patients adultes présentant un sepsis sévère. Le sepsis sévère a été défini comme une infection documentée ou suspectée associée à une réaction inflammatoire systémique et à au moins une défaillance d'organe aiguë de moins de 48 heures avant le début de la perfusion, en relation avec l'infection.

Après 10 années d’échec des traitements modulant l’inflammation (anti-TNF, IL-1ra, anti-PAF…), la PCA reste, pour l’instant, la seule substance régulatrice à la fois de la coagulation et de l’inflammation capable de réduire la mortalité des patients ayant un sepsis sévère. La correction des anomalies de la coagulation, essentiellement en normalisant le potentiel anticoagulant, semble atténuer la réaction inflammatoire, minimiser les conséquences sur les différents organes et, du moins pour la PCA, réduire significativement la mortalité des patients ayant un sepsis sévère.

— Patients 1 680 patients en sepsis grave. Parmi ces patients, 1 271 patients (75,21 %) avaient plusieurs défaillances d'organe (634 dans le groupe traité et 637 dans le groupe placebo).

Une version recombinante de la protéine C activée naturelle, la drotrécogine alfa activée, est commercialisée sous le nom de XIGRIS® (cf monographie en Annexe).

Par ailleurs, les 2 groupes de traitement étaient non significativement différents : - âge moyen : 60,6 ± 16,5 ans, - principales co-morbidités : hypertension (35 %), insuffisance respiratoire chronique (28,1 %), diabète (22,4 %) et cancer (18,8 %), 19

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

6.2. Mécanisme d’action de la protéine C activée dans le sepsis

Évaluation thérapeutique

Choc septique - infection : principalement communautaire (60 %), pulmonaire dans 53,6 % des cas et intra-abdominale dans 19,9 % des cas, à Gram négatif dans 22,5 % des cas et à Gram positif dans 25 % des cas, - patients présentant au moins deux défaillances d'organe associées : 75 %, - patients étant en choc septique : 70 %, - patients ventilés mécaniquement : 75 %, - patients présentant un déficit initial de l'activité de la protéine C (taux inférieur à 80 %) : 87,6 %, - antibiothérapie adaptée (48 premières heures) dans 91,2 % des cas.

. Schéma posologique - La drotrécogine est administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 96 h à la posologie de 24 µg/kg/h (dose, préalablement déterminée lors de l'étude de phase II, et ayant démontré des actions anticoagulante et profibrinolytique, cohérente avec une diminution de la réponse inflammatoire et associée au meilleur ratio efficacité/tolérance). - Le placebo est administré selon un mode et une durée identiques. Une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été initialement utilisée comme placebo puis après amendement du protocole, cette solution a été complétée par de l'albumine humaine à 0,1 %. En accord avec la réglementation nationale, les centres investigateurs français ont poursuivi l'étude sans modification du placebo.

— Critères d’inclusion (devant être vérifiés dans les 48 heures précédant le début de la perfusion) : - présence d’une infection suspectée ou documentée, - présence d’au moins trois critères de SIRS modifiés sur 4 : . température centrale ≥ 38°C ou ≤ 36°C, . fréquence cardiaque ≥ 90 battements/min, . fréquence respiratoire ≥ 20/min ou PaCO2 ≤ 32 mmHg ou nécessité d’une ventilation mécanique, . leucocytes ≥ 12 000/mm3 ou ≤ 4 000/mm3 ou > 10 %, de polynucléaires neutrophiles immatures (selon la formule leucocytaire), - présence d’au moins un critère de défaillance d’organe : . appareil cardiovasculaire : pression artérielle ≤ 90 mmHg ou PAM ≤ 70 mmHg durant plus d’une heure malgré des mesures de réanimation correctes, . fonction rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg/h durant une heure malgré une expansion volémique adéquate, . appareil respiratoire : rapport PaO 2/FiO 2 ≤ 250 (≤ 200 si le poumon est le seul site supposé d’infection et le seul organe défaillant) ; . appareil hématologique : thrombopénie < 80 000/mm3 ou baisse de 50 % des plaquettes dans les 3 jours précédant l’inclusion ; acidose métabolique : pH ≤ 7,3 ou déficit en base ≥ 5 nmol/L et lactacidémie > 1,5 fois la limite supérieure à la normale.

— Évaluation - L'analyse principale a porté sur l'ensemble des patients randomisés et ayant reçu le traitement. La différence de mortalité a été évaluée par un test de Cochran Mantel Haenszel après stratification des groupes selon le score de gravité (APACHE II), l'âge et le taux de PCA à l'inclusion. — Deux analyses intermédiaires réalisées par un Comité de Surveillance indépendant après l'inclusion de 760 et de 1 520 patients respectivement ont été prévues dans le plan d'analyse. — Résultats

1) Résultats relatifs à l’efficacité de la drotrécogine alfa sur l’ensemble de la population

. Nombre de patients décédés à 28 jours : 259 dans le bras placebo (30,8 %) et de 210 dans celui traité par drotrécogine alfa (24,7 %), soit une réduction absolue de 6,1 % et une réduction relative de 19,4 % de la mortalité en analyse en intention de traiter (p = 0,005), représentant un nombre total de patients à traiter de 16 pour sauver une vie. A noter que l’essai a été interrompu avant son terme à l’issue de la 2ème analyse intermédiaire et sur les recommandations du Comité de Surveillance car il existait une différence statistique significative en faveur du groupe traité par drotrécogine alfa.

— Principaux critères de non-inclusion : - un âge inférieur à 18 ans ou un poids supérieur à 135 kg,

- une thrombopénie < à 30 000/mm3 ; - la prise de médicaments augmentant le risque hémorragique (héparine, warfarine, thrombolytiques, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa...), - un risque accru de saignement (antécédent de chirurgie dans les 12 heures, antécédent de saignement gastro-intestinal dans les 6 semaines, antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique, antécédent d'AVC ischémique de moins de 3 mois, polytraumatisé à risque hémorragique élevé du fait de contusion ou d'atteinte des gros vaisseaux, antécédent de varices oesophagiennes), - une espérance de vie inférieure à 24 heures, - une grossesse ou un allaitement, des facteurs de comorbidités potentialisant le risque de décès à 28 jours tel qu'une insuffisance respiratoire chronique avec oxygénothérapie à domicile, une insuffisance hépatique terminale, une insuffisance cardiaque classée NYHA IV. Ces facteurs de co-morbidité correspondent à la classification Mac Cabe.

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

. Une analyse complémentaire de l'efficacité a été réalisée dans plusieurs sous-groupes (âge, sexe, principales co-morbidités, type d'admission, principaux sites d'infection, type de germe, type d'infection, score de gravité (APACHE II), nombre de défaillances, sévérité de la maladie, marqueurs biologiques, type de traitement). Elle retrouve une efficacité homogène de drotrécogine alfa dans l'ensemble de ces sousgroupes à l'exception des patients ayant un score APACHE II inférieur à 25.

. Durée de la ventilation mécanique : elle est significativement réduite chez les patients traités par drotrécogine alfa (nombre de jours sans ventilation mécanique : 14,33 ± 11,35 jours dans le groupe drotrécogine alfa versus 13,14 ± 11,45 jours dans le groupe placebo ; p = 0,049). De plus, le ratio PaO2/FiO2 durant la période de 28 jours après l'initiation du traitement a été significativement augmenté dans le groupe drotrécogine alfa comparativement au groupe placebo (p = 0,023). 20

Ainsi, le nombre de décès dus à une défaillance respiratoire a été moins important dans le groupe traité que dans le groupe placebo avec 28 vs 46 décès (p = 0,028).

Patients ayant une ou plusieurs défaillances d’organes

. Durée de traitement par des médicaments vaso-actifs : elle a été significativement réduite chez les patients recevant la drotrécogine alfa par rapport au groupe placebo (nombre de jours sans médicaments vaso-actifs : 20,06 ± 10,43 jours vs 18,18 ± 10,94 jours ; p = 0,014). La tension artérielle moyenne a été significativement augmentée dès le 4ème jour de traitement dans le groupe drotrécogine alfa par rapport au groupe placebo (p = 0,009) et le nombre de décès dus à une défaillance circulatoire a été moins important dans le groupe traité que dans le groupe placebo avec 46 vs 63 décès mais la différence n’était pas statistiquement significative.

Patients décédés à 28 jours ayant 1 défaillance d’organe* Patients décédés à 28 jours ayant au moins 2 défaillances d’organe*

* Tolérance

Patients décédés à 28 jours

Analyse en sous-groupe sur le score APACHE II Patients décédés à 28 jours avec score > 25 Patients décédés à 28 jours avec score < 25

S : significatif

Placebo (n = 840)

p

210 (25 %)

259 (31 %)

S

XIGRIS®

Placebo (n = 840)

p

128/414 (31 %)

173/403 (44 %)

S

82/436 (19 %)

83/437 (18,7 %)

NS

(24 µg/kg/h) (n = 850)

43/203 (21 %)

NS

168/634 (27 %)

216/637 (34 %

S

***

La détection fréquente d'hématurie microscopique a également été observée chez les volontaires sains, phénomène en rapport avec les propriétés anti-thrombotique et pro-fibrinolytique de la drotrécogine alfa.

— Pendant la durée de la perfusion L’analyse des données de tolérance issues des études de phase II (EVAA) et III (PROWESS) a montré que la proportion de patients ayant présenté un événement indésirable grave n’est pas apparue statistiquement différente entre le groupe drotrécogine alfa (7,3 %) et le groupe placebo (6,8 %), à l’exception des événements hémorragiques graves. En effet, la proportion de patients ayant présenté un accident grave hémorragique au cours de cette période a été statistiquement plus élevée dans le groupe drotrécogine alfa que dans le groupe placebo (2,4 versus 0,9 %, p = 0,011). Dans les deux groupes de traitement, le site le plus fréquent de l'hémorragie a été gastro-intestinal.

***

(24 µg/kg/h) (n = 850)

42/216 (19 %)

— Études de phase I L'analyse des données de tolérance issues des études de phase I n’a pas mis en évidence d’événement indésirable grave notamment hémorragique et ces études ne rapportent qu’un seul cas d’arrêt de traitement pour événement indésirable. Les événements indésirables non graves les plus fréquemment rapportés ont été : - des céphalées non-dose et non-durée dépendantes (30,9 %), - des ecchymoses (23,0 %).

Parmi les 1 271 patients inclus dans l’étude et répondant à ce critère, le nombre de décès enregistrés à 28 jours a été de 216 dans le groupe placebo (33,9 %) et de 168 dans celui recevant la drotrécogine alfa (26,5 %), soit une baisse relative de 21,9 % de la mortalité en analyse en intention de traiter (p < 0,006). Le nombre total de patients à traiter pour sauver une vie passe de 16 à 13 dans ce contexte. XIGRIS®

p

Les données de tolérance relatives à la drotrécogine alfa sont extraites des 8 études de phase I et de 2 essais cliniques (EVAA - non traitée ici - et PROWESS).

2) Résultats relatifs à l’efficacité de la drotrécogine alfa sur la population présentant au moins 2 défaillances d’organe

Analyse en intention de traiter

Placebo (n = 840)

S : significatif NS : non significatif * défaillance d’organe datant de moins de 24 heures

. Durée moyenne de séjour : la supériorité d'efficacité de drotrécogine alfa par rapport au placebo ne s’est pas accompagnée de variation significative de la durée moyenne de séjour avec 18,18 ± 9,12 jours dans le groupe placebo versus 18,63 ± 9,37 jours dans le groupe drotrécogine alfa ; ni de modification sensible de la charge en soins des patients évaluée par le score Tiss-28(a) (392 points dans le groupe placebo vs 398 points dans le groupe drotrécogine alfa).

En bref

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

- Pendant la période totale de 28 jours qui a suivi l'instauration du traitement par drotrécogine alfa, la proportion de patients ayant présenté un événement indésirable a été statistiquement supérieure dans le groupe PCArh que dans le groupe placebo (81,8 versus 77,7 % ; p = 0,0039). De plus, la proportion de patients ayant présenté un événement hémorragique grave a été statistiquement plus élevée dans le groupe PCArh que dans le groupe placebo (3,6 versus 2,0% ; p = 0,044).

NS : non significatif

(a) Score TISS (Therapeutic intervention scoring system) : Indicateur d'interventions thérapeutiques en réanimation permettant de calculer très facilement la charge en soins journaliers de l’unité de soins.

21

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Choc septique

Évaluation thérapeutique

Choc septique - L’analyse des données de mortalité a montré que parmi les 509 décès observés au cours de l'étude de phase II et de phase III dont 236 parmi les patients du groupe drotrécogine alfa et 273 parmi les patients du groupe placebo, 6 ont été considérés en relation avec le médicament (5 avec drotrécogine alfa et 1 avec le placebo). Il s'agissait de 4 décès en rapport avec un accident hémorragique grave chez des patients recevant la drotrécogine alfa : un cas d’hémorragie pulmonaire 24 heures après le début de la perfusion ; deux cas d’hémorragies cérébrales survenues 14 et 84 heures après le début de la perfusion et un cas de dissection aortique 2 heures après la fin de la perfusion. Ces patients étaient tous prédisposés à un accident hémorragique soit du fait de leur coagulopathie pré-existante, soit du fait de l’existence d’une brèche aortique dans le dernier cas. Les 2 autres décès était en rapport avec un accident non hémorragique. Il s’agissait d’un cas d’œdème cérébral avec une hypoxie sévère 10 jours après la perfusion de drotrécogine alfa et un cas d’infarctus cérébral 35 heures après la perfusion du placebo.

Evénements indésirables hémorragiques dans l’étude PROWESS

Pendant la perfusion Totaux : pendant les 28 jours après l’initiation de la perfusion** Pendant la perfusion Totaux : pendant les 28 jours après l’initiation de la perfusion**

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850) Graves

Placebo (n = 840)

55 (6,5 %)

NS

106 (12,5 %)

102 (12 ,1 %)

NS

583 (68,5 %)

546 (65 %)

NS

695 (81,8 %)

653 (77,7 %)

S

Non graves

8 (1 %)

S

Pendant les 24 10 jours suivant la fin (1,2 %) de la perfusion

9 (1 %)

NS

30 (3,5 %)

17 (2 %)

NS

583 (68,5 %)

91 (10,8 %)

S

212 (24,9 %)

149 (17,7 %)

S

Pendant les 28 jours après l’initiation de la perfusion**

Graves*

Non graves

* hémorragie grave définie par : - hémorragie intracrânienne - et/ou hémorragie avec mise en jeu du pronostic vital - et/ou hémorragie avec transfusion de plus de 3 culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs - et/ou d’un événement avec un ou plusieurs critères de gravité. ** cette période de 28 jours inclut les 96 heures de perfusion

— En conclusion, l'essai PROWESS a montré qu’environ 3,5 % des patients du groupe drotrécogine alfa et 2,0 % des patients du groupe placebo ont présenté un événement hémorragique grave. La différence dans l'incidence des événements hémorragiques graves entre les 2 groupes est survenue essentiellement pendant la durée de la perfusion avec notamment la survenue de 2 cas d'hémorragie intracrânienne, soit 0,2 % des patients. En conséquence, il apparaît nécessaire d'identifier les patients à risque hémorragique et de les exclure de ce traitement. * Cas de la pédiatrie

En pédiatrie, les patients hospitalisés avec un sepsis sévère présentent des coagulopathies de type déficit en protéine C comparables à celles observées chez les adultes avec un sepsis sévère. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi que le profil de tolérance de la drotrécogine alfa activée chez l’enfant semblent similaires à ceux rapportés chez l’adulte. Une étude de phase III, randomisée versus placebo, a ainsi démontré la bonne tolérance et l’intérêt thérapeutique de ce traitement chez l’enfant (11). Pour certains auteurs, le risque hémorragique pourrait être plus élevé chez l’enfant.

***

* exprimés en nombre de patients ayant présenté l’effet indésirable

** cette période de 28 jours inclut les 96 heures de perfusion Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

20 (2,4%)

Pendant la perfusion

p

58 (6,8 %)

p

Totaux : pendant les 28 jours après l’initiation de la perfusion**

En bref

Evénements indésirables totaux* dans l’étude PROWESS

Placebo (n = 840)

Pendant la perfusion (96 heures)

- Enfin, pour les patients présentant au moins 2 défaillances d'organes, la fréquence des effets indésirables graves hémorragiques observés pendant la durée de la perfusion et sur une période de 28 jours après l'instauration du traitement n'a pas été significativement différente entre le groupe PCArh et le groupe placebo (2,4 versus 1,3 % pendant la perfusion) et (3,8 versus 2,4% pendant les 28 jours).

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

22

Choc septique

Sur la base de ces travaux, l'EMEA a accordé en 2002 une autorisation de mise sur le marché à la drotrécogine alfa dont le nom de spécialité en France est XIGRIS® pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe, qui ne doivent pas être présentes depuis plus de 48 heures (sinon la PCA n’est pas indiquée), en complément d’une prise en charge conventionnelle optimale. Cette indication concerne les patients les plus sévères.

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Les seules contre-indications sont les malades qui ont des taux de plaquettes en dessous de 30 000/mm3 ou qui ont subi une intervention chirurgicale au cours des 12 heures précédentes ou qui ont eu un problème intracrânien dans les 3 mois précédents. XIGRIS® est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe.

L’instauration d’un traitement par XIGRIS® doit être entreprise lorsque le patient présente une infection cliniquement suspectée ou micro-biologiquement documentée, deux des quatre critères de SIRS et la présence de deux défaillances d'organe en relation avec l'infection. Il faut noter que les paramètres des critères de SIRS sont aspécifiques en réanimation et ne peuvent être considérés comme suffisants pour poser le diagnostic. Remarque : l’étude ADRESS portant sur les patients n’ayant qu’une seule défaillance d’organe a été interrompue en raison d’un rapport bénéfice/risque insuffisant.

7. Autres traitements étudiés

L’identification de sous-groupes moins bons répondeurs ) la PCA avec essai de nouveaux schémas de traitement sont en cours… Des études fondamentales sur les polymorphismes génétiques (récepteur toll par ex, récepteur intervenant dans la susceptibilité aux infections sont en cours ainsi que sur les polymorphismes génétiques des cytokines impliquées : TNF, IL10…) De nouvelles thérapeutiques à visée anti-inflammatoire sont à l’étude.

Plusieurs essais thérapeutiques ont évalué des traitements potentiels spécifiques au sepsis sévère qui agiraient sur la physiopathologie microcirculatoire (52). La voie de l'inhibition de l'inflammation a été initialement étudiée avec des inhibiteurs non spécifiques tels que les AINS et avec des inhibiteurs spécifiques type anti-TNF-alpha. L'ensemble des essais thérapeutiques qui ont inclus plus de 10 000 patients au total, au cours de ces dix dernières années, a abouti à l'absence de résultats favorables, faisant remettre en cause l'hypothèse initiale de l'existence d'un état pro-inflammatoire systémique généralisé. Il apparaît actuellement que l'activité pro-inflammatoire semble localisée au niveau du site infecté et qu'il existe plutôt une réponse anti-inflammatoire systémique généralisée conduisant à un état d'immunosuppression chez les patients septiques. 23

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Références bibliographiques

* Conclusion

Évaluation thérapeutique

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25

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Choc septique

Choc septique Traitement de l’infection

Évaluation thérapeutique

LPS ou composant agent infectieux

Activation macrophage

Activation NO synthétase

Production de NO

Production d'IL-10, IL-4, PGE, antagoniste R-IL-2 R soluble du TNF

Production Interleukine-1 et TNF alpha

Facteur tissulaire (FT)

Vasodilatation Cellules endothéliales

FT

Plaquette

AntiThrombine III

Thrombine

Protéine C activée

Protéine C

Voie extrinsèque de la coagulation

PAI

Thrombine Fibrine

Altération de la perméabilité des cellules

Hypovolémie

Flux liquidien Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Annexe 1 : 26

Choc septique

CARS (Compensatory Anti-inflammatory Response syndrome)

Réaction inflammatoire généralisée

Thérapeutique anti-inflammatoire

Activité proinflammatoire prédominante

Protéine C activée

Thrombi/CIVD

Activité procoagulante majeure et antifibrinolytique

Molécules à visée pro-inflammatoire ?

Défaillance d'organe

- Augmentation synthèse du PAI - Débordement des systèmes inhibiteurs de la coagulation - Baisse de la synthèse hépatique des inhibiteurs de la coagulation PC et PS

Thrombi/CIVD

Traitement symptomatique : - remplissage vasculaire - catécholamines

Mécanistique du choc septique et stratégies thérapeutiques 27

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Diminution d'expression de HLA-DR Apoptose des cellules de défense

Choc septique

Apache II

Évaluation thérapeutique

(Acute physiology And Chronic Health evaluation) Température

Pression Art. Moyenne

Fréq. Cardiaque

0

0

0

Fréq. Respiratoire

Si FIO2 ≥ 0,5 : Grad.(A-a)O2 Aide au calcul

Si FIO2 < 0,5 : PaO2

0

0

0

Si pH indisponible : HCO3-

pH artériel

Natrémie

0

0

0

Kaliémie

Créatinémie avec IRA

Créatinémie sans IRA

0

0

0

Hématocrite

Leucocytes

Aide au calcul

0

0

0

Âge

Total Apache II

Défaillance viscérale chronique (Aide) immunodépression

0

Effacer

0

0

Glasgow

Mortalité prédite Mortalité prédite 0

Logit = - 3.517 + (score Apache II) * 0.146 Mortalité prédite = eLogit/(1 + eLogit)

Le calcul de la mortalité prédite fait par ailleurs l’objet de correctifs (y) liés au diagnostic principal porté à l’admission des patients en Unité de Soins Intensifs

Mortalité prédite corrigée 0

Logit = - 3.517 + (score Apache II) * 0.146 + y Mortalité prédite = eLogit/(1 + eLogit) y = 0 (pas de virgule mais un point)

Annexe 2 : Score Apache II Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

28

Effacer

1. Contexte Médical

y

1.1. Insuffisance respiratoire liée à : Asthme / allergie

-2.108

BPCO

-0.367

Œdème pulmonaire (non cardiogénique)

-0.251

Arrêt respiratoire

-0.168

1.2. Insuffisance cardiaque liée à :

y

Inhalation / Toxiques

-0.142

Embolie pulmonaire

-0.128

Infection

0

Cancer

0.891

HTA

-1.798

Sepsis

0.113

Insuffisance cardiaque congestive

-0.424

Choc cardiogénique

-0.259

Trouble du Rythme

-1.368

Choc hémorragique/ hypovolémie

0.493

Arrêt cardiaque

0.393

Dissection aortique

0.731

Coronaropathie

-0.191

Polytraumatisme

-1.228

Traumatisme crânien

0.731

Troubles convulsifs

-0.584

HTIC / SIADH/ insuffisance antéhypophysaire

0.723

Intoxication médicamenteuse

-3.353

Hémorragie digestive

0.334

1.3. Traumatologie 1.4. Neurologie 1.5. Divers

Acidocétose diabétique

-1.507

1.6. Si ne rentre pas dans le cadre ci-dessus Pathologie métabolique / rénale

-0.885

Pathologie neurologique

-0.759

Pathologie respiratoire

2. Contexte postopératoire

y

Polytraumatisme

-1.684

Vasculaire périphérique

-1.315

Admission liée à une pathologie cardiovasculaire chronique Chirurgie valvulaire

Neurochirurgie pour cancer

Chirurgie rénale pour cancer Transplantation rénale Traumatisme crânien

Chirurgie thoracique pour cancer Neurochirurgie pour HTIC Laminectomie

Choc hémorragique

-1.376 -1.261 -1.245 -1.204 -1.042 -0.955 -0.802

-0.890

Hémorragie digestive

Chirurgie digestive pour cancer

-0.773

Insuffisance respiratoire

-0.712

Perforation ou occlusion intestinale

-0.658 -0.642 -0.439 -0.352

-0.248 -0.140 0.060

-0.014 0.355 0.463 0.663

Neurologique

-1.150

-0.574

Respiratoire

-0.610

-0.007

Cardiovasculaire

-0.19

-0,079

-0.617

y

(si urgence)

Si ne rentre pas dans le cadre ci-dessus, quelle défaillance viscérale motive l'admission postop ?

-0.601

-0,682

0.501

y

-1.081

-0.185

0.470

Pathologie gastro-intestinale

y

(si urgence)

-0.788 -0.699

Pathologie cardiovasculaire

Gastro-intestinale

-0.096

Métabolique / rénale

29

-0.797 -0.613 -0.196

-0.194 -0.01

0.407

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Valeurs de y

Choc septique

Choc septique

Calcul du Gradient (A-a)O2

Calcul du gradient en mmHg

Évaluation thérapeutique

PaCO2

Calcul du gradient en kPa

PaCO2

Grad.(A-a)O2

PaO2

PaO2

Calculer

FIO

2*

Effacer

La formule (simplifiée) utilisée est :

Gradient(A-a)O2 = {(PAtm - PH2O) * FIO2 - ( PaCO2 / Quot. Resp)} - PaO2

La formule (simplifiée) utilisée est :

soit, si QR =1 , si PAtm = 100, si PH2O = 6,2 Gradient(A-a)O2 =((100-6,2)*FIO2- PaCO2) - Pa02

FIO2 pas de virgule, mais un point (ex: 0.6)

Spontanée Au bruit A la douleur Jamais

FIO2* Gradient(A-a)O2 = {(PAtm - PH2O) * FIO2 - ( PaCO2 / Quot. Resp)} - PaO2

soit, si QR =1 , si PAtm =760, si PH2O = 47 Gradient(A-a)O2 =((760-47)*FIO2- PaCO2) - Pa02

Ouverture des yeux

Grad.(A-a)O2

Score Glasgow Réponse verbale Orientée Confuse Inappropriée Incompréhensible Aucune Total Glasgow

Meilleure réponse motrice Obéit à la demande verbale Orientée à la douleur Evitement Décortication Décérébration Rien

Maladies chroniques incluses dans le score Apache

Maladie hépatique

- Cirrhose prouvée par biopsie, hypertension portale documentée, - Épisodes d'hémorragie gastrointestinale haute par HTP - Épisodes d'encéphalopathie ou de coma hépatique

Cardiovasculaire

Classe 4 de la NYHA.

Respiratoire - Maladie restrictive, obstructive ou vasculaire réduisant sévèrement l'activité physique Hypoxie ou hypercapnie chronique documentée, polycythémie secondaire - HTAP sévère ou dépendance respiratoire

Rénale

Immunodépression

Hémodialyse chronique

Patient sous traitement immuno suppresseur, chimiothérapie, radiothérapie, stéroïdes au long cours à haute dose, maladie préalable telle que leucémie, lymphome, SIDA.

Réf : Knaus WA et coll. APACHE II : A Severity of Disease Classification System. Crit Care Med. 1985;13:81829 Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

30

Choc septique

IGS II

Mode d'admission

Maladies chroniques

Score de Glasgow (aide)

0

0

0

Âge

Pression Art. Syst.

Fréq. Cardiaque

0

0

0

Température

PaO2/FIO2 (mmHg) si VM ou CPAP

Diurèse (L/24 h)

0

0

0

Urée sanguine

Leucocytes

Kaliémie

0

0

0

Natrémie

HCO3-

Bilirubine (si ictère)

0

0

0

(les paramètres sont colligés dans les 24 H suivant l'admission en USI) (aide pour les définitions)

Mortalité prédite 0

Effacer

Total IGS II 0

Effacer

Logit =

0

Logit = -7,7631+0,0737*IGS+0,9971*ln(IGS+1) Probabilité =e(Logit)/(1+e(Logit))

Réf : Le Gall JR et coll. A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA. 1993; 270: 2957-2963

(Pages 32 à 33 réalisée à partir du site de la SFAR : http://www.sfar.org) Annexe 3 : Score IGS 31

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

(Indice de Gravité Simplifié)

Choc septique “ONSET” du sepsis sévère, lyse bactérienne et activation de la coagulation Ibuprofène

Échec

Évaluation thérapeutique

exotoxines

Bactérie

INFLAMMATION

Libération de cytokines

Lyse bactérienne

Échec

NO

(TNF, IL-1, IL-6, IL8...)

endotoxines

Endothélium

macrophage

Lésion endothéliale Activation de la coagulation Formation de fibrine Thrombis microvasculaires

Échec

Échec

Anti-endotoxine E5 - HAIA

Antibiothérapie adaptée

Anti-cytokines

Corticoïdes Oui, si patients non répondeurs au test à l’ACTH

PCa (XIGRIS®) profibrinolytique = validée

risque de CIVD (aggravation des défaillances d’organe)

AT III = non validée TFPI = échec

Annexe 4 2 : Le sepsis sévère = situation clinique d’antibiothérapie “dépassée”. Adapté de Reidemann NC. Nature Médecine 2003 - Jobin F. Edition Maloine 1995 - E. Pilly ed 2002, p 17, chap.2 ; p 22, Chap.4. Sepsis sévère / choc septique (critères de Bone)

Protéine C activée (XIGRIS®) dès que possible, si pathologies infec-

+ traitement et éradication du point de départ de l’infection (chirurgie)

tieuses foudroyantes : - Purpura fulminans, - Méningococcémie,

- Pneumopathie aiguë à pneumocoque

Contrôle de l’infection (antibiotiques)

Si 2 défaillances d’organes persistantes (lactates élevés)

Soutien hémodynamique (expansion volémique, vasopresseur)

dopamine > 15 µγ/kg/min noradrénaline/adrénaline > 0,25 µγ/kg/min

2 défaillances d’organe

Prise en charge en réanimation

H0

6 heures

Surveillance du patient +++

H6

expansion volémique + vasopresseur et autres thérapies additionnelles (ex corticoïdes)

Vasopresseur stable ou augmenté (réfractaire aux catécholamines) à envisager si absence de contre-indications et respect des précautions d’emploi

XIGRIS®

Annexe 5 : Prise en charge du sepsis sévère / choc septique adapté de : SCM Guideline 2004 ; Dhainaut JF et al, Int Care Med 2003 ; Rivers E et al, N Engl J Med 2001 Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

32

Choc septique citrate ; citrique acide ; acide chlorhydrique ; sodium hydroxyde.

Annexe 5

Nom déposé

XIGRIS®

Laboratoire

Lilly

Classe ATC : Statut

Réf. officielle 19/08/2002

Les flacons de XIGRIS® doivent être conservés entre + 2°C et + 8°C à l’abri de la lumière.

5 et 20 mg Boîte de 1

Classe pharm thér Classe chimique

1.2. Conservation de la spécialité

Drotrécogine Alfa (activée) (Analogue recombinant de la protéine C activée endogène )

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Cependant, la solution reconstituée dans le flacon peut être conservée pendant trois heures à une température comprise entre + 15°C et + 30°C.

Antithrombotique inhibiteur coagulation Glycoprotéine d’origine génétique/recombinant

Après dilution, la solution pour perfusion intraveineuse peut être utilisée pendant quatorze heures à une température comprise entre + 15°C et + 30°C.

B01AD10

PRESCR RESTREINTE/CSP Art.R5143-5-1 à -6 RESERVE HOSPITALIERE/CSP Art.R.5143-5-2 RESERVE SPECIALISTES/CSP Art.R.5143-5-5 RESERVE REANIMATION SURV PARTICUL/CSP Art.R.5143-5-6 Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux services spécialisés en réanimation. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. AMM européenne centralisée 19 août 2002 Agrément Collectivités Liste I

: Ampliation

I

AMM

1.3. Reconstitution - Dilution

Les flacons de 5 mg doivent être reconstitués avec 2,5 ml d'eau ppi et les flacons de 20 mg avec 10 ml d'eau ppi afin d'obtenir une solution d'une concentration d'environ de 2 mg/ml de drotrécogine alfa (activée). La solution reconstituée doit être ensuite diluée dans une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9 % par ajout de la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans une poche à perfusion de chlorure de sodium stérile injectable à 0,9 % prête à l'emploi. Lors de l'ajout de la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans la poche à perfusion, diriger le jet vers le bord de la poche pour minimiser l'agitation de la solution. Retourner délicatement la poche à perfusion pour obtenir une solution homogène.

2. Propriétés pharmacologiques 2.1. Mécanisme d’action

européenne

La drotrécogine alfa activée est une version recombinante de la protéine C activée naturelle plasmatique et n'en diffère que par un oligosaccharide situé dans le segment glucidique de la molécule.

1. Renseignements généraux et galéniques

Elle limite la formation de thrombine en inactivant les facteurs Va et VIIIa, exerçant ainsi un rétrocontrôle négatif sur la coagulation.

La drotrécogine alfa activée est une version recombinante de la protéine C activée naturelle plasmatique et n’en diffère que par un oligosaccharide situé dans le segment glucidique de la molécule.

L'activation excessive de la coagulation dans le lit microcirculatoire joue un rôle important dans la physiopathologie du sepsis sévère.

1.1. Présentation

De plus, la protéine C activée est un modulateur important de la réponse systémique à l'infection et elle possède des propriétés antithrombotique et profibrinolytique.

Laboratoire(s) titulaire(s) AMM : ELI LILLY NEDERLAND BV Laboratoire(s) exploitant(s) : LILLY FRANCE

2.2. Effets pharmacodynamiques

5 mg et 20 mg Ampliation AMM européenne 19/08/2002 Code UCD : 9242348 et 9241604 Code CIP : 5642559 et 5642542 Conditionnement primaire : 1 Flacon Matériau(x) : verre type I 20 mg de poudre en flacon (verre de type I) Boîte de 1. Présentation unitaire Excipients : saccharose ; sodium chlorure ; sodium XIGRIS®

Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, chez les patients présentant un sepsis sévère, ce médicament a montré un effet antithrombotique en limitant la formation de thrombine et a amélioré la coagulopathie associée au sepsis, ce qui s'est illustré par une amélioration plus rapide des marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse. 33

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

DCI

Drotrécogine alfa (XIGRIS®)

Évaluation thérapeutique

Choc septique Ce médicament a induit une baisse plus rapide des marqueurs thrombotiques tels que les taux de Ddimères, de Fragments 1.2 de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine, ainsi qu'une augmentation plus rapide des taux de protéine C et d'antithrombine. Ce médicament a également restauré les propriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s'est traduit par une tendance plus rapide à la normalisation du taux de plasminogène et une diminution plus rapide du taux de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène. De plus, les patients présentant un sepsis sévère traités par ce médicament ont eu une diminution plus rapide du taux d'interleukine-6, un marqueur global de l'inflammation, cohérent avec une diminution de la réponse inflammatoire.

La clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) est d'environ 41,8 litres/heure chez les patients présentant un sepsis comparée à 28,1 litres/heure chez les sujets sains. Chez les patients présentant un sepsis sévère, la clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) était significativement diminuée en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, mais, l'importance des différences de clairance (< 30 %) ne justifie pas un ajustement posologique.

3. Renseignements thérapeutiques 3.1. Indications

XIGRIS® est indiqué dans le traitement de l'adulte présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complément à une prise en charge conventionnelle optimale.

2.3. Pharmacocinétique

La drotrécogine alfa activée et la Protéine C activée humaine endogène sont inactivées dans le plasma par des inhibiteurs de protéase endogènes, mais le mécanisme de clairance plasmatique n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de Protéine C activée endogène chez les sujets sains et chez les sujets présentant un sepsis sévère sont généralement en dessous des limites de détection (< 5 ng/ml) et n'influencent pas de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la drotrécogine alfa activée.

3.2. Posologies et mode d’administration

Adulte à partir de 18 ans. La posologie recommandée est de 24 µg/kg/h en perfusion intraveineuse continue pendant une durée totale de 96 heures.

En cas d'interruption de la perfusion, la perfusion devra être redémarrée à un débit de perfusion de 24 µg/kg/h et poursuivie pour compléter la durée d'administration totale recommandée de 96 heures. Il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose ou d'administrer des bolus supplémentaires de XIGRIS® pour compenser l'interruption de la perfusion.

Chez les sujets sains, l'état d'équilibre est atteint dans les deux heures suivant le début d'une perfusion intraveineuse à débit constant de ce médicament.

Au terme de la perfusion, la décroissance des concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa activée est biphasique et elle se compose d'une phase initiale rapide (t1/2 alpha = treize minutes) et d'une deuxième phase plus lente (t1/2 bêta = 1,6 heures).

Chez les patients présentant un sepsis sévère une adaptation posologique n'est pas nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction hépatique ou de la fonction rénale. La pharmacocinétique de la drotrécogine alfa activée n'a pas été étudiée chez les patients présentant un sepsis sévère et ayant une maladie rénale terminale préexistante ou une hépatopathie chronique.

La demi-vie courte de treize minutes justifie environ 80 % de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique, et est responsable de l'accumulation initiale rapide des concentrations plasmatiques de drotrécogine alfa (activée) conduisant à l'état d'équilibre. Les concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa (activée) à l'état d'équilibre sont proportionnelles au débit de perfusion dans un intervalle allant de 12 µg/kg/h à 48 µg/kg/h.

Chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, l'expérience est limitée, l'efficacité et la tolérance de XIGRIS® n'ont pas été étudiées dans cette tranche d'âge, par conséquent, aucune recommandation de posologie ne peut être formulée.

La concentration plasmatique moyenne de la drotrécogine alfa (activée) à l'état d'équilibre est de 72 ng/ml chez les sujets sains recevant 24 µg/kg/h.

Remarque La courte demi-vie alpha (13 minutes) et l’élimination de 80 % de la dose en 30 minutes après la fin de la perfusion (plus trace de PCA après 2 heures) permettent en cas : - de gestes invasifs simples, d’arrêter la perfusion 2 heures avant la procédure et de la reprendre 2 heures après, - de gestes invasifs “plus lourds”, d’arrêter la perfusion 2 heures avant la procédure et de la reprendre 6 heures après - de geste chirurgical, d’arrêter la perfusion 2 heures avant la procédure et de la reprendre 12 heures après

Chez des patients présentant un sepsis sévère, les concentrations plasmatiques d'équilibre ont été atteintes rapidement et proportionnellement aux débits de perfusion, après une perfusion de drotrécogine alfa (activée) à un débit compris entre 12 µg/kg/h et 30 µg/kg/h.

Dans l'étude de phase III, le profil pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée), administrée en perfusion continue à un débit de 24 µg/kg/h pendant 96 heures, a été évalué chez 342 patients présentant un sepsis sévère. Le profil pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée) se caractérise par un état d'équilibre des concentrations plasmatiques atteint dans les deux heures suivant le début de la perfusion. Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

34

3.3. Effets indésirables

- thrombopénie (plaquettes < 30 000/mm3) - patients à risque hémorragique élevé : . chirurgie majeure, anesthésie : toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée dans les douze heures précédant la perfusion du médicament, ou tout patient en post-opératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du médicament ; . antécédent de traumatisme crânien sévère ; . antécédent de diathèse hémorragique congénitale ; hémorragie gastro-intestinale au cours des six dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée ; . patients polytraumatisés ayant un risque élevé hémorragique ; - patients porteurs d'un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du médicament.

* Saignement/hémorragie, écchymose, hémorragie digestive, saignement gastro-intestinal, hémorragie cérébrale, céphalée, douleur

La drotrécogine alfa est susceptible d'augmenter le risque hémorragique et peut être à l'origine de divers évènements hémorragiques tels que ecchymoses, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragie intracrânienne, hémorragie menaçant le pronostic vital, événement hémorragique grave.

Dans les études de phase I, d'autres événements indésirables ont été rapportés tels que : céphalées, ecchymoses et douleurs. * En cas de surdosage

Dans les essais cliniques, il a été rapporté un cas de surdosage à la drotrécogine alfa (activée). Ce patient présentant un sepsis sévère a reçu une dose de 181 microgrammes/kilogramme/heure pendant deux heures. Il n'y a pas eu d'effet indésirable grave en relation avec ce surdosage. En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement la perfusion (voir pharmacocinétique).

* Patients ayant une hypersensibilité connue à la drotrécogine alfa (activée), à l'un des excipients de la préparation où à la thrombine bovine (résidu à l'état de trace issu du procédé de fabrication).

* Sécurité préclinique

3.5. Mises en garde et précautions d’emploi

Pendant les études d'administrations répétées, les modifications observées chez les singes correspondant à une exposition humaine maximale ou légèrement supérieure, étaient toutes en relation avec l'effet pharmacologique de ce médicament. Elle comprenaient en plus de l'allongement attendu du TCA, une diminution du taux d'hémoglobine, du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite ainsi d'une augmentation du nombre de réticulocytes et du TP. La drotrécogine alfa (activée) n'a pas eu d'effet mutagène dans l'étude in vivo du micro noyau chez la souris ou dans l'étude in vitro de l'aberration chromosomique chez des lymphocytes périphériques de sang humain avec ou sans activation métabolique par le foie de rat. Ce médicament n'a pas fait l'objet d'études de cancérogenèse, ni d'étude de la reproduction chez l'animal. Toutefois, le risque potentiel pour l'espèce humaine n'étant pas connu, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (voir grossesse et allaitement).

* Hémorragies La drotrécogine alfa (activée) est susceptible d'augmenter le risque hémorragique. Dans les situations suivantes, les risques encourus lors de l'administration de ce médicament doivent être évalués au regard des bénéfices attendus : - Administration récente (au cours des trois derniers jours) d'un traitement thrombolytique, - administration récente (au cours des sept derniers jours) d'anticoagulants oraux, - administration récente (au cours des sept derniers jours) d'aspirine ou d'autres anti-agrégants plaquettaires, - accident vasculaire cérébral ischémique récent (au cours des trois derniers mois), - toute autre situation dans laquelle le médecin considère qu'une hémorragie importante est possible. Pour les interventions comportant un risque hémorragique intrinsèque, la perfusion de ce médicament doit être arrêtée deux heures avant le début de l'intervention. La perfusion de ce médicament peut être redémarrée douze heures après une intervention invasive majeure ou chirurgicale si une hémostase correcte a été obtenue. La perfusion de ce médicament peut être redémarrée immédiatement après des interventions moins invasives non compliquées si une hémostase correcte est obtenue. En tant que mesures habituelles de surveillance, les bilans d'hémostase (par exemple, le Temps de Céphaline Activée (TCA), le Taux de Prothrombine (TP) et la numération plaquettaire) doivent être effectués au cours de la perfusion de ce médicament. Si ces tests successifs d'hémostase indiquent un état de coagulopathie non contrôlé ou en voie d'aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, les bénéfices de la poursuite de la perfusion doivent être évalués au regard du risque potentiel accru d'hémorragie pour ce patient.

3.4. Contre-indications

* Risque hémorragique La drotrécogine alfa (activée) pouvant augmenter le risque hémorragique, ce médicament est contre-indiqué en cas de : - traitement par héparines - pathologie intracrânienne, néoplasie ou signes d'engagement cérébral - tumeur cérébrale - accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des trois derniers mois - antécédent de malformation artérioveineuse intracrânienne, d'anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central - hépatopathie chronique sévère 35

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Choc septique

Évaluation thérapeutique

Choc septique * Examens biologiques La drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur le TP. L'allongement du TCA chez les patients en sepsis sévère et recevant ce médicament peut être dû à une coagulopathie sous-jacente, à l'effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée), et/ou à l'effet d'autres traitements concomitants. L'effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) sur le TCA dépend du réactif et de l'appareil utilisé pour effectuer le test et du temps écoulé entre le prélèvement des échantillons et la réalisation du test. La drotrécogine alfa (activée), présente dans un échantillon plasmatique ou sanguin prélevé chez un patient ayant reçu le médicament, doit être progressivement neutralisée par les inhibiteurs de protéases plasmatiques endogènes présentes dans l'échantillon. En pratique, aucune activité mesurable de la drotrécogine alfa (activée) n'est retrouvée deux heures après l'obtention de l'échantillon. En raison de ces variabilités biologiques et analytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour évaluer l'effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée). De plus, environ deux heures après la fin de la perfusion du médicament, aucune activité de la drotrécogine alfa (activée) restant dans la circulation sanguine du patient ne peut être mesurée en pratique. Après ce délai, le médicament ne peut plus modifier les échantillons de sang prélevés pour la mesure du TCA. L'interprétation des tests successifs TP et/ou de TCA doit prendre en compte cette variabilité. La drotrécogine alfa (activée) peut perturber le TCA. Présente dans les échantillons plasmatiques, elle peut interférer avec les méthodes en un temps des facteurs de la coagulation évalués par le TCA (tels que les dosages des facteurs VIII, IX et XI). La drotrécogine alfa (activée) présente dans les échantillons plasmatiques n'interfère pas avec les dosages des facteurs évalués par le TP (tels que les dosages des facteurs II, V, VII et X). Si des mesures répétées de l'hémostase (incluant la numération plaquettaire) indiquent une coagulopathie sévère ou en voie d'aggravation, le risque encouru en poursuivant la perfusion doit être évalué au regard du bénéfice attendu.

* Enfant/adulte jeune L'expérience de ce médicament chez l'enfant et chez l'adolescent de moins de dix huit ans est limitée. L'efficacité et la tolérance de ce médicament n'ont pas été étudiées dans cette tranche d'âge. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

3.6. Interactions médicamenteuses

Des études d'interactions médicamenteuses avec ce médicament n'ont pas été réalisées chez les patients présentant un sepsis.

La prudence s'impose lorsque ce médicament est utilisé de manière concomitante avec d'autres médicaments modifiant l'hémostase, comprenant la Protéine C, les thrombolytiques (par exemple la streptokinase, le tPA, le rtPA et l'urokinase), les anticoagulants oraux (par exemple la warfarine), les hirudines, l'antithrombine, l'aspirine et les autres anti-plaquettaires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la ticlopidine, le clopidogrel, les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa (tels que l'abciximab, l'eptifibatide, le tirofiban) et les prostacyclines telles que l'iloprost.

Héparine Deux tiers des patients de l'étude de phase III ont reçu des doses prophylactiques d'héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire. Il n'a pas été observé d'augmentation du risque d'événements hémorragiques rapportés comme des événements indésirables graves chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) ayant reçu de l'héparine. L'effet de l'héparine à faible dose prophylactique et l'effet d'autres médicaments modifiant l'hémostase sur l'efficacité de la drotrécogine alfa (activée) n'ont pas été évalués.

3.7. Grossesse / Allaitement

* Grossesse Les effets de ce médicament sur la grossesse, le développement embryonnaire et foetal, la parturition et le développement postnatal n'ont pas été évalués chez l'animal. Par conséquent, le risque potentiel pour l'espèce humaine n'est pas connu. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

* Immunogénicité Chez les patients présentant un sepsis sévère, la formation d'anticorps anti-Protéine C Activée a été peu fréquente (< 1 %) après une seule administration du traitement. Ces anticorps n'étaient pas capables de neutraliser l'effet de la Protéine C activée évalué par le TCA. Cependant, la possibilité de réaction allergique aux constituants de la préparation ne peut pas être complètement exclue chez certains patients préalablement sensibilisés. Si des réactions allergiques ou anaphylactiques surviennent, le traitement doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être initié. Ce médicament n'a pas été réadministré chez des patients présentant un sepsis sévère. Si ce médicament est ré-administré aux patients, des précautions doivent être prises. Aucune formation d'anticorps anti-Protéine C Activée n'a été détectée chez les sujets sains, même après administrations répétées.

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

* Allaitement Il n'y a pas de données sur l'excrétion de ce médicament dans le lait maternel, ni sur l'effet potentiel chez le nouveau-né allaité. Aussi, les patientes traitées par ce médicament ne doivent pas allaiter.

3.8. Incompatibilités

Après reconstitution, ce médicament doit être dilué uniquement avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 %. Les seules autres solutions qui peuvent être administrées à travers la même ligne intraveineuse sont le chlorure de sodium injectable à 0,9 %, le Ringer lactate injectable, le dextrose ou les mélanges de dextrose et de solutions salines. 36

En cas d'administration de la drotrécogine alfa (activée) à de faibles concentrations (moins de 200 µg/mL environ) à de faibles débits (moins de 5 mL/h environ), le matériel de perfusion doit être purgé pendant quinze minutes environ à un faible débit de 5 mL/h environ.

Il est utilisé en complément à la prise en charge conventionnelle chez les patients ayant un sepsis sévère. Le bénéfice apporté par ce traitement devra être apprécié au regard du risque hémorragique associé et en fonction de chaque patient. XIGRIS est contre–indiqué chez les patients à haut risque hémorragique. Le score APACHE II n’est pas utilisé en pratique dans ce contexte. Il apparaît difficile de sélectionner a priori les patients qui tireront un bénéfice de XIGRIS, cependant un bénéfice a été mis en évidence pour les malades les plus graves (score APACHE II> 25) dont la majorité a au moins deux défaillances d’organe. La population justiciable de ce traitement est difficilement évaluable.

4. Conclusions de la commission de la transparence 4.1. Service médical rendu

Le sepsis sévère engage le pronostic vital immédiat du patient. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important. XIGRIS® est la seule spécialité indiquée dans le traitement du sepsis sévère. Elle est utilisée en complément des mesures de prise en charge conventionnelle. Le niveau de Service Médical Rendu est important.

4.3. Recommandations de la Commission de la Transparence

Avis favorable à l'inscription de XIGRIS sur la liste des spécialités agréés à l'usage des collectivités et divers services publics à la posologie et dans l’indication de l’AMM. La commission souhaite être tenue informée au plus tard dans 1 an des nouvelles données sur la spécialité.

4.2. Place dans la stratégie thérapeutique

XIGRIS® constitue une avancée thérapeutique. La prise en charge conventionnelle du sepsis sévère associe le contrôle du processus infectieux et la prise en charge hémodynamique avec restauration de la perfusion tissulaire.

Abstract The sepsis is the inflammatory response to the infection and the septic shock is the most serious sign. True medical emergency, it results in an acute circulatory failure responsible for hemodynamic, metabolic and visceral disorders. In the presence of pathogenic agent (endotoxin and exotoxin), there is release of many mediators - pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-1 beta) and anti-inflammatory drugs which play a central role in the response of the pathogenic agent to septicaemia. The septic shock results in cardio-circulatory disorders (hypovolemy, capillary permeability modifications, vascular and microvascular disorders, falls of peripheral resistances and vasodilatation). Acute Respiratory Distress Syndrome (SDRA), hepatic disorders, an acute renal insufficiency, an encephalopathy and a disseminated intravascular coagulation are also observed. Among the many implied pathogenic bacteria, most frequently found are the bacilli with negative Gram (presence of lipopolysaccharides on the wall and capacity to be released from endotoxins). Viruses, fungi and parasites can also - but much more rarely - induce a septic shock. The search for an infection source and factors of risk (subjacent pathologies, radiotherapy, implantable medical devices), is essential. The diagnosis of the septic shock rests on anamnesis, patient physical examination and on the results. A differential diagnosis must be carried out. Many scores were developed, in particular the “Acute Physiological Score Chronic Health Evaluation” or APACHE, and the simplified gravity score. The treatment of the septic shock rests on an early and probabilistic anti-infective treatment. The search for an infectious hearth can require a surgical intervention and the symptomatic treatment of the organ failures, in particular the cardio-circulatory failure (vascular filling, catecholamines use). The treatment by corticosteroid (hydrocortisone hemisuccinate) should be considered only among patients presenting a septic shock whose gravity and in particular persistent hypotension justify very high and increasing amounts of vasoactive agents. Recently, it was shown that several coagulation inhibitors are able to improve the disorders of coagulation, to decrease inflammation and to reduce the mortality of various severe infections models. Among these molecules having made clinical phase III trials for the sepsis, antithrombin III (At-III) and the Tissue Factor Pathway Inhibitor or TFPI, the activated protein C (PCA) seem to be the most relevant therapeutic in the patient protection against the disseminated intravascular coagulation during the sepsis. On the basis of PROWESS trial, the EMEA gave in 2002 a marketing authorization to the activated protein C or drotrecogine alfa (xigris® in France) for the treatment of the adult patients presenting a severe sepsis with several organ failures in addition to a optimal conventional treatment.

Key words : activated protein, antithrombin III, catécholamine, corticotherapy, DIC, infection, septic shock, cytokines, endotoxines, pathologic agents, APACHE score, sepsis, vascular filling. 37

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3

Évaluation thérapeutique

Choc septique