FLOT3-Studie - FLOT Studien

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FLOT3 EudraCT Nr. 2007-005143-17 FLOT3-Studie Prospektive, multizentrische Studie mit 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT) bei Patient...

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FLOT3

EudraCT Nr. 2007-005143-17

FLOT3-Studie Prospektive, multizentrische Studie mit 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT) bei Patienten mit primär operablen, limitiert metastasierten oder diffus metastasierten Adenokarzinomen des Magens oder des ösophagogastralen Überganges (AIO-STO 0108)

Sponsor nach dem Arzneimittelgesetz (AMG) Krankenhaus Nordwest GmbH Steinbacher Hohl 2-26 · 60488 Frankfurt / Main

Studienleiter Dr. Salah-Eddin Al-Batran Fon: 069/7601-3788, E-Mail: [email protected]

Statistik und Datenmanagement Trium Analysis Online GmbH, Hohenlindenerstr. 1, 81677 München Ansprechpartner: Dipl.-Stat. Michael Scholz, Jessica Neudert Fon: 089/2060269-26, E-Mail: [email protected]

Monitoring medical trial consulting+assistance, Grunewaldstr. 14, 10823 Berlin Ansprechpartner: CRA Karin Scheffler Fon: 030/21962719, E-Mail: [email protected]

Studiensekretariat Dr. Claudia Pauligk Fon: 069/7601-3906, Fax: 069/7601-3655 E-Mail: [email protected] Studienzentrale Klinik für Onkologie und Hämatologie am Krankenhaus Nordwest · Chefärztin Prof. Dr. Elke Jäger Steinbacher Hohl 2-26 · 60488 Frankfurt / Main Federführende Ethikkommission: Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen Im Vogelsgesang 3, 60488 Frankfurt / Main

www.FLOT-Studien.de

FLOT3 Einschlusskriterien • Histologisch gesichertes metastasiertes (jedes T, jedes N, M1) oder lokalisiertes operables (uT4, jedes N, M0 oder uT3, jedes N, M0 jedes T, N+, M0) Adenokarzinom des Magens oder ösophagogastralen Überganges • Keine vorangegangene zytostatische Chemotherapie • Weibliche und männliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren. Patienten in fortpflanzungsfähigem Alter müssen während und 3 Monate nach Ende der Studienteilnahme adäquate Verhütungsmaßnamen einhalten (Methoden der Empfängnisverhütung, die die Kriterien eines hocheffektiven Empfängnisschutzes im Sinne der Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals [CPMP/ICH/286/95 mod] erfüllen). Patientinnen in gebärfähigem Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Schwangerschaftstest haben. • ECOG ≤ 2 • Leukozyten > 3.000/µl • Thrombozyten > 100.000/µl • Serumkreatinin ≤ 1.5x des Normwertes, oder Creatinin-Clearance > 40 ml/min • Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten

Ausschlusskriterien • Überempfindlichkeit gegen 5- Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel • Vorliegen von Gegenanzeigen bzw. Kontraindikationen gegen 5- Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin oder Docetaxel • Aktive KHK, Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz im Stadium III-IV nach NYHA • Bösartige Zweiterkrankung, die < 5 Jahre zurückliegt (Ausnahme: In-situ-Karzinom der Zervix, adäquat behandeltes Basalzellkarzinom der Haut) • Hirnmetastasen • Schwerwiegende internistische Nebenerkrankungen oder eine akute Infektion • Periphere Polyneuropathie > NCI Grad II • Schwere Leberfunktionsstörung (AST/ALT > 3,5xULN, AP > 6xULN, Bilirubin > 1,5xULN) • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen • Teilnahme an einer anderen Studie • Schwangerschaft oder Laktation

Primäres Studienziel Medianes Gesamtüberleben (limitierte v diffuse Metastasierung)

Sekundärparameter • Pharmakogenetisches Risikoprofil • Lebensqualität (EORTC-Q30, STO22 und LQMN1) • Progressionsfreies Überleben (PFS) und Responserate (Stratum B und C) • R0-Resektionsrate Stratum A und ggf. B • Rate der pathologischen Remissionen Stratum A und ggf. B • Perioperative Morbidität und Mortalität im Arm A und ggf. B

Studiendesign Metastasiertes oder lokalisiertes (T3-4 und/oder N+ M0) operables Adenokarzinom des Magens oder ösophagogastralen Überganges Alter ≥ 18 Jahre Stratifikation ECOG ≤ 2 Adäquate hämatologische und biochemische Parameter Keine vorangegangene zytostatische Chemotherapie im metastasierten Stadium

A

primär operabel 4xFLOT OP 4xFLOT

B

limitiert metastasiert bis 12xFLOT sekundäre OP erlaubt

C

diffus metastasiert bis 12xFLOT palliative Therapie

Stratifikation Die Einstufung in die verschiedenen Stratifikationsgruppen erfolgt automatisch online (www.FLOT-Studien.de) nach Eingabe der erforderlichen Daten im eCRF. In Zweifelsfällen sollte der Prüfarzt die Studienleitung kontaktieren. Arm A Primär operabel: uT4, jedes N, MO oder uT3, jedes N, MO oder jedes T, N+, MO Arm B Limitierte Metastasierung (alle Kriterien müssen zutreffen): • ECOG 0 oder 1 • Befall maximal eines Organs (zusätzlich zum Primarius) mit oder ohne intraabdominelle lymphogene Metastasierung oder ausschließlich intraabdominelle lymphogene Metastasierung • Keine diffuse Peritonealkarzinose • Keine Lymphangiosis carcinomatosa der Lunge oder maligner Pleuraerguß • Keine ausgedehnte Lebermetastasierung (Kategorie C, siehe Protokollanhang) • Keine erhöhte AP Arm C Diffuse Metastasierung: Alle anderen Fälle mit Fernmetastasen (M1)

www.FLOT-Studien.de

FLOT3 Chemotherapieschema FLOT (Wiederholung d15, bis zu 12 Zyklen) Docetaxel (50 mg/m2) Oxaliplatin (85 mg/m2) Leucovorin (200 mg/m2) 5-FU (2600 mg/m2)

über 1h, d1, gefolgt von in 500 ml G5% über 2 h, d1, gefolgt von in 250 ml NaCl 0.9% über 1h, d1, gefolgt von über 24 h, d1

Ein Splitten der Therapie um 24 h (d.h. ein zeitlicher Abstand von maximal 24 h zwischen der Gabe von Taxotere und FLO) ist in Ausnahmefällen erlaubt. Diese definiert der Prüfarzt im Einzelfall nach Rücksprache mit der Studienleitung.

Behandlungsplan vor Therapie Zyklus 1 Anamnese/Symptome 1 Körperl. Untersuchung 1 Körpergewicht 1 ECOG 1 BB/Serumchemie 1 EKG 1 Lebensqualitätserfassung 1 EDTA-Blut 1 Paraffinblock Tumorausbreitung/Staging Chemotherapie 2

2

3 4* 5

6

7

8

3

4

1 Maximal 7 Tage vor Einschluss in die Studie. Die Therapie sollte dann innerhalb von 7 Tagen beginnen, bei Verzögerungen Wiederholung der Untersuchung.

2 Maximal 3 Wochen vor Beginn der Therapie. 3 Die Lebensqualitätserfassung sollte vor dem Staging erfolgen. 4 Tumorausbreitung/Staging soll alle 8 Wochen erfolgen unabhängig von potentiellen Verzögerungen der Chemotherapie. In der Regel kann das Staging zwischen dem 4. und 5. bzw. 8. und 9. Zyklus usw. erfolgen. Bei Verzögerungen der Therapie sollte das Staging nicht verschoben werden. * Bei potentiell operablen Patienten sollte die chirurgische Resektion nach dem 4. Zyklus evaluiert und ggf. durchgeführt werden. Bei R0-Resektion werden 4 postoperative Zyklen durchgeführt.

Begleittherapie d-1 d1

Alle Studienpatienten sollten prophylaktisch am Abend vor der Chemotherapie (d0) 8 mg Dexamethason p.o. erhalten. Prophylaxe mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten + Dexamethason (z.B. Granisetron 1mg i.v. + Dexamethason 8 mg i.v.) 30 min vor der Chemotherapie 1g Calcium Gluconat plus 1g Magnesium Sulfat in 100ml Dextrose 5% über 30 min vor und nach der Oxaliplatin-Infusion

d2-3 Dexamethason (2 x 8 mg p.o./Tag) Eine Sekundärprophylaxe mit G-CSF (Lenograstim [GRANOCYTE®] 150µg/m2) ist erforderlich beim Zutreffen eines der folgenden Kriterien: • Febrile Neutropenie oder Infektion in Neutropenie • NCI-CTC Grad 4 Neutropenie • Zweimalige Verschiebung eines Therapiezyklus wegen Leukopenie oder Neutropenie. Der Einsatz muss im CRF dokumentiert werden.

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